Великий литовский князь Александр попытался решился проблему с помощью войны, которая длилась с 1500 по 1503. Уже на начальном ее этапе русские войска заняли северские земли с Брянском, Путивлем, Мценском, Стародубом, Гомелем, Новгород-Северским, Рыльском, Серпейском.
14 июля 1500 г. в сражении под Дорогобужем у р. Ведрош 40-тысячная русская армия под командованием Даниила Щени разбила равную ей по силам литовскую армию под командованием Константина Острожского. (Остается загадкой почему Д. Щеня, лучший военачальник Ивана III, не был включен в список проекта «Имена России»). Князь Острожский попал в плен, затем был выпущен, дав обязательство служить Москве, но проявил бесчестие и бежал в Литву. (Морального осуждения такого «маневра» не последовало даже со стороны «историков»-сентименталистов.) После ведрошского поражения пленным панам давали по полуденьге на день в виде материального довольствия — это равнялось тогдашнему среднему заработку русского ремесленника. Литовцы были наголову разбиты и под Мстиславлем. Однако взять Смоленск в 1500 не удалось. А в 1501 Александр становится польским королем и вступает в союз с Ливонским орденом.
Русские силы были отвлечены на оборону от ливонских немцев, которые начали активные наступательные действия. Однако по результатам войны литовцы отдали Москве еще и часть черниговских земель.
20 октября 1506 г. великим князем Литовским и королем польским становится младший сын Казимира IV Ягеллона — Сигизмунд I Ягеллон (Жигимонт русских летописей), а в январе 1507 г. он будет провозглашен и королем Польши. Сигизмунд сразу приступает к конфронтационной политике. Отправив в Москву посольство, он потребовал возвращения Литве земель Новгород-Северского княжества, утраченных ею в результате поражений 1503 г., на что русская сторона твердо отвечала: «Вся земля Русская государева вотчина». Получив согласие магнатов на сейме, Сигизмунд в марте 1507 начал войну против русских, которая будет длиться до начала 1509. Войдя в коммерческо-политическое соглашение с крымцами, Сигизмунд дал начало длинному периоду разорительных крымско-татарских нашествий на Московскую Русь.
Одновременно Сигизмунд приступает к гонениям на православное население Литвы, которым подвергаются как низшие, так и высшие слои общества. Опала постигает и православных магнатов Глинских, сделав неизбежным их переход на сторону Москвы. В войну 1507 Глинские, поддержанные православным простонародьем, ведут борьбу против королевских войск между Минском и Оршей.
В мае 1508 г. Василий, Иван и Михаил Глинские принесли присягу на верность московскому государю и перешли к нему на службу.
Война сложилась для московских войск не очень неудачно, однако по ее результатам король Сигизмунд уступил великому князю 70 волостей и 19 городов (среди которых Чернигов, Стародуб, Путивль, Рыльск, Новгород-Северский, Гомель, Почеп, Радогощ, Брянск, Мценск, Мосальск, Дорогобуж, Торопец) — это нынешние территории Брянской, Курской, Орловской, Калужской, Смоленской, Тверской областей России, части нынешней северо-восточной Украины и восточной Белоруссии.
В 1512 началась длинная и тяжелая Смоленская война, в которой литовцам активную поддержку оказывало крымское ханство, где по-прежнему правил Менгли-Гирей.
Зимой 1512/1513 русские войска неудачно пытались взять Смоленск.
В июне начался новый русский поход на Смоленск, но в том же месяце крымские татары воевали под Брянском, Путивлем, Стародубом. Из-за этого великокняжеское войско во главе с Василием III вынуждено было отклониться к югу и пришло к Смоленску только 22 сентября 1513 г. В ноябре, с наступлением холодов, Василий осаду прекратил.
И только третий московский поход, начавшийся в июне 1514, завершился удачей. 31 июля, после массированного артобстрела и под давлением местных «мещан и черного люда», польско-литовский гарнизон Смоленска принужден был капитулировать. Город открыл ворота авангарду русских войск под командованием Михаила Глинского.
Командовавший обороной города королевский наместник Смоленска Юрий Сологуб был отпущен Глинским на все четыре стороны, даже без выкупа. Остальных же «воевод и жолнеров» русские ратники проводили до пограничной Орши и также отпустили, выплатив на дорогу каждому по рублю. Типа «знай наших». Щедрость, прямо скажем, не имеющая аналогов в тогдашней европейской практике — на рубль тогда можно было недурно прожить около трех месяцев, в пересчете на наши деньги это около 3000 долларов. (Сами поляки, поступили весьма по-европейски, немедленно казнив «за измену» вернувшегося из русского плена воеводу Ю. Сологуба.) Город Смоленск и при московской власти должен был управляться «по старине», но освобождался от некоторых прежних налогов.
Накануне несчастливого оршинского сражения (а, по некоторым сведениям, во время его), воевода М. Глинский, вошедший в сношения с Сигизмундом, решает перейти обратно на сторону Литвы. Князь в очередной раз решает сменить отечество, потому как считает себя обделенным из-за того, что ему не передали во владение город Смоленск.
М. Глинский был перехвачен во время бегства и арестован, но не казнен, а лишь заключен на 10 лет в тюрьму, вплоть до женитьбы великого князя на его племяннице Елене, которая и станет матерью Ивана Грозного.
Битва под Оршей, из-за измены Глинского, завершилась крупным поражением русских. Войско лишилось единоначалия, московские воеводы Челяднин и М. Голица во время боя не помогали друг другу из-за местнической вражды, и литовцы с удовольствием били их по отдельности. Литовское войско возглавлял тот самый К. Острожский, который в 1500 году обязался служить Москве. Русские ратники, попавшие в плен во время оршинского сражения 1514 года, в отличие от литовских пленных 1500 года, вскоре были лишены всяких съестных припасов, просили подаяния и умирали от голода. Вообще, череда исторических фактов еще не раз покажет простую истину, скрываемую псевдориками — Русь относилась к поверженным врагам намного человечнее, милостивее, чем Запад…
При осаде Смоленска Острожский терпит поражение, простые смоленские горожане дерутся вместе с московскими войсками против литовцев. Наместник кн. Василий Шуйский (позднее так отметившийся в боярщине 1530-х/1540-х) вешает на городских стенах всех знатных смольнян, что вошли в сношения с королем Сигизмундом. Епископ смоленский Варсонофий, бывший среди изменников, повешен в той шубе, которую он получил в подарок от великого князя.
Король и крымский хан в течение всей смоленской войны были в союзе.
«Крымский царевич Алп-Салтан, сын Магмет-Гиреев, прислал ко мне с известием, — пишет киевский наместник Немирович литовской раде, — что он со всеми людьми своими уже на этой стороне реки Тясмина, и требовал, чтоб я садился на коня и шел бы вместе с ним на землю Московскую, в противном случае он один не пойдет на нее. Я писал к вашей милости не раз, чтоб вы меня научили, как мне делать?»
А преданный Москве вельможа крымский, Аппак-мурза, писал Василию: «У тебя хан просит восемь городов, и если ты ему их отдашь, то другом ему будешь, а не отдашь, то тебе другом ему не бывать; разве пришлешь ему столько же казны, сколько король присылает, тогда он тебе города эти уступит. А с королем им друзьями как не быть? И летом, и зимою казна от короля, как река, беспрестанно так и течет, и малому и великому — всем уноровил».