Лечение деносумабом в дозе 30 мг каждые 3 месяца или 60 мг каждые 6 месяцев показало сходный с алендронатом эффект на МПК позвоночника и более выраженный эффект на показатели общего бедра и дистальный отдел лучевой кости. Результаты свидетельствовали о том, что 60 мг деносумаба каждые 6 месяцев и 30 мг каждые 3 месяца обеспечивали оптимальный терапевтический эффект при относительно минимальной дозе препарата. В течение 24 месяцев исследования второй фазы нежелательные явления (НЯ) для групп, употреблявших деносумаб, плацебо и алендронат, оставались примерно равными. Случаев появления нейтрализующих антител зафиксировано не было.
Данное исследование II фазы было продлено дополнительно на 24 месяца. Пациентки, получавшие деносумаб в дозе 6, 14 мг каждые 3 месяца, и женщины, получавшие 14, 60 и 100 мг каждые 6 месяцев, в дальнейшем были переведены на деносумаб в дозе 60 мг каждые 6 месяцев. Пациентки, получавшие 210 мг раз в 6 месяцев, в дальнейшем получали плацебо до конца исследования. Пациентки, получавшие 30 мг деносумаба раз в 3 месяца в течение 12 месяцев, в течение последующих 12 месяцев принимали плацебо, а затем 60 мг деносумаба раз в 6 месяцев в последующие 12 месяцев. Пациентки, получавшие алендронат в течение 24 месяцев, в дальнейшем не получали никакого лечения. Группа плацебо не меняла терапии в течение всех 48 месяцев исследования. Из 412 пациенток, исходно включенных в исследование, 64 % (262) получали препараты в течение 48 месяцев.
На фоне длительной терапии деносумабом прибавка МПК составила 9,4–11,8 % в поясничном отделе позвоночника и 4–6,1 % в общем бедре. Показатели костной резорбции были снижены на протяжении всех 48 месяцев лечения. Прекращение терапии деносумабом через 12 месяцев сопровождалось снижением МПК поясничного отдела позвоночника на 6,6 % и на 5,3 % в общем бедре, а также повышением показателей маркеров костного ремоделирования (МКР), что свидетельствует об обратимости эффекта.
В исследовании было выявлено, что профиль соотношения риска и пользы можно считать приемлемым, требующим дальнейшего изучения. Наиболее частыми НЯ были инфекции верхних дыхательных путей, артралгия, боли в спине. Профиль безопасности деносумаба не изменялся со временем. Длительное лечение деносумабом в течение всего периода наблюдения приводило к прогрессирующему увеличению МПК и к снижению уровней МКР по сравнению с плацебо. Кроме того, независимо от предшествовавшего периода лечения или его прекращения, был продемонстрирован ответ на терапию у всех пациенток.
Сравнение эффективности и безопасности деносумаба и алендроната (биcфосфоната, широко применяющегося при лечении остеопороза) было проведено в ходе исследования третьей фазы DECIDE. Оценивали влияние препаратов на МПК и биохимические МКР у женщин в постменопаузе с низкой костной массой. В исследовании приняли участие 1189 женщин (две равные группы по 594 человека) в постменопаузе, в целом обладающие хорошим здоровьем, с Т-показателем бедра и поясничного отдела позвоночника от –2,0 и ниже. Участницы одной группы получали 1 мл раствора деносумаба (60 мг) каждые 6 месяцев и таблетку плацебо перорально еженедельно, другой группе раз в полгода делали инъекции 1 мл плацебо и раз в неделю давали таблетку алендроната (70 мг). Все женщины ежедневно принимали не менее 500 мг кальция и витамин D.
Среднее процентное изменение МПК в общем показателе бедра за 12 месяцев с начала исследования у принимавших деносумаб составило 3,5 %, у принимавших алендронат – 2,6 % (р < 0,0001). Деносумаб продемонстрировал увеличение МПК вертела бедренной кости на 4,5 % (3,4 % для алендроната), лучевой кости – на 1,1 % (0,6 % для алендроната), шейки бедра – на 2,4 % (1,8 % для алендроната), поясничного отдела – на 5,3 % (4,2 % для алендроната) (р < 0,0002 во всех точках). Исследование DECIDE показало быстрое снижение МКР при лечении деносумабом. Максимальное снижение составило в первый месяц для маркеров костной резорбции CTX-1 89 % против 61 % для алендроната (р < 0,0001), к третьему месяцу – 89 % против 66 % (р < 0,0001), на шестом месяце, перед тем как деносумаб вводили повторно, – 77 % против 73 %, хотя различия оставались достоверными (р = 0,0001). На девятом месяце, спустя три месяца после получения второй дозы деносумаба, – 89 % против 76 % (р < 0,0001), на двенадцатом месяце средние показатели снижения были похожими в обеих группах CTX-1 – 74 % в группе деносумаба против 76 % в группе алендроната (р = 0,52). Максимальное снижение CTX-1 на фоне приема алендроната отмечено через 3 месяца лечения и сохранялось постоянным на протяжении всего периода лечения.
Снижение показателей маркеров костного формирования аминотерминального пропептида протоколлагена I типа (P1NP) также было более значимо в группе деносумаба (р < 0,0001). Содержание P1NP в группе принимавших деносумаб в первый месяц снизилось на 26 % против 11 % для принимавших алендронат. Максимальное снижение P1NP было зарегистрировано через 3 месяца – на 76 % в группе деносумаба против 56 % в группе алендроната и сохранялось на протяжении 12 месяцев лечения (72 % против 65 % на алендронате). В группе, получавшей алендронат, максимальное снижение P1NP отмечено через 9 месяцев лечения (на 65 % против 78 % в группе деносумаба).
По данным авторов, это первое опубликованное сравнительное исследование алендроната и деносумаба, в котором зафиксировано преимущество деносумаба более быстро и выраженно тормозить костную резорбцию, а также более значимо повышать МПК на всех участках скелета по сравнению с алендронатом. Испытуемые показали хорошую переносимость обоих препаратов. Большинство НЯ были расценены исследователями как слабой или умеренной степени тяжести. Процент НЯ, расцененных исследователями как связанные с препаратами, был сходным в обеих группах (17 % для деносумаба и 18,3 %, для алендроната). Число серьезных нежелательных явлений (СНЯ) также было схожим (n = 34 (5,7 %) в группе деносумаба и n = 37 (6,3 %) в группе алендроната).
Не было различий между группами в частоте и характере инфекционных НЯ. СНЯ, обусловленные инфекционными заболеваниями, зарегистрированы у 9 (1,5 %) пациенток, получавших деносумаб, и у 6 (1 %) женщин из группы алендроната. Также не было различий в частоте злокачественных новообразований в группах: у 6 (1 %) женщин из группы деносумаба и 5 (0,9 %) из группы алендроната. Исследование DECIDE показало, что у пациентов, переведенных с алендроната на деносумаб, отмечалось значительное улучшение МПК во всех основных отделах скелета. Существенных различий в частоте и общей структуре НЯ между двумя препаратами отмечено не было. В этом исследовании 77 % пациентов высказались в пользу инъекций деносумаба каждые 6 месяцев по сравнению с еженедельным приемом таблеток.
Наиболее крупное международное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование III фазы, получившее название FREEDOM, было направлено на оценку эффективности и безопасности деносумаба для предотвращения переломов у 7868 женщин, больных постменопаузальным остеопорозом. Испытуемые получали 60 мг деносумаба (3933 чел.) или плацебо (3935 чел.) подкожно каждые 6 месяцев в течение 3 лет. В исследовании принимали участие женщины в возрасте от 60 до 90 лет с Т-показателем поясничного отдела и бедра, составляющим от –2,5 до –4,0. Средний возраст женщин составил 72,3 года. Средняя минеральная плотность костной ткани поясничного отдела соответствовала остеопорозу и составляла –2,8 (Т-критерий); средние показатели бедра соответствовали остеопении: общее бедро —1,9, шейка бедра —2,2. Около 24 % женщин имели переломы позвонков до начала исследования. Из общего числа 6478 испытуемых (82 %) закончили 36 месяцев исследования 5979 (76 %) и получили инъекции полностью.