Но главной неприятностью для России стало то, что на этот раз ей пришлось воевать не только с литовцами. Крымский хан Менгли-Гирей состарился, болел и фактически утратил власть. А его сыновья продолжать союзничество с русскими не собирались. Их обрабатывали литовские дипломаты, Сигизмунд согласился платить ежегодную дань в 15 тыс. золотых, чтобы они нападали на московские земли.
Еще при жизни Менгли-Гирея загоны крымских царевичей принялись тревожить рязанские, черниговские, тульские края. А после его смерти ханом стал Мехмет-Гирей. И повел он себя нагло и высокомерно. Объявил, что крымцы унаследовали власть ордынских ханов и вправе распоряжаться на Руси. Потребовал от Василия III платить дань, отдать Сигизмунду не только Смоленск, но и Брянск, Старо дуб, Новгород-Северский, Путивль. Татарская конница приохотилась каждое лето налетать на южные русские области. Василию III приходилось отвлекать войска для прикрытия южных рубежей, а это не позволяло добиться решительного успеха в сражениях на западе.
А в затянувшуюся войну начали вмешиваться другие державы. Литовцам взялись помогать поляки, чешские и венгерские родственники Сигизмунда. В свою очередь и Россия искала союзников. Одним из них стала Дания. Другим союзником Руси выступил Тевтонский орден. Он решил сбросить зависимость от Польши, и магистр Альбрехт Бранденбургский обратился за помощью к великому князю. Но выяснилось, что орден слишком слаб, сами рыцари были уже не способны воевать и просили денег, чтобы набрать наемников. Тем не менее, Василий III послал им некоторую сумму, и Сигизмунд получил второй фронт.
Но и положение России внезапно усугубилось, она получила удар в спину. В Казани умер хан Мехмет-Амин, и Василий Иванович возвел на престол своего ставленника Шаха-Али. Но крымский Мехмет-Гирей организовал тайную операцию. В Казани активно действовала его агентура, составился заговор. В 1521 г. крымский хан прислал своего брата Сахиб-Гирея с войском, и в городе произошел переворот. Шаха-Али изгнали, Сахиб-Гирея объявили ханом. И тут же, пока Москва не опомнилась, крымцы и казанцы с двух сторон вторглись на Русь. Поучаствовал и Сигизмунд, направил к Мехмет-Гирею литовские части и отряд казаков Дашковича. Великий князь спешно собрал на Оке войско, поручив командование своему брату Андрею Старицкому и Дмитрию Вельскому Но они действовали отвратительно, расположили полки кое-как, а при натиске татар первыми побежали.
Армия была разбита, крымский и казанский ханы соединились под Коломной и двинулись на Москву. Василий III выехал в Волоколамск собирать войска, отзывая их с литовского фронта.
Татары обложили город, ханы остановились в царском селе Воробьеве, любуясь с высот на лежащую перед ними Москву. Тех, кто сунулся к Кремлю, остановила русская артиллерия. Но обнаружилось, что к осаде город не готов, в нем было мало пороха, продовольствия, и бояре выслали к Мехмет-Гирею делегацию с богатыми дарами. Хан тоже не хотел осаждать сильную крепость. Понимал, что это приведет к большим потерям, а тем временем подойдет великий князь с ратью и дело может плохо кончиться. Поэтому он удовлетворился дарами, но вдобавок потребовал, чтобы Василий III признал себя данником Крыма. Бояре без ведома государя поспешили выдать такую грамоту скрепив ее великокняжеской печатью.
После этого нашествия Василий Иванович пришел к выводу что продолжать войну на несколько фронтов нельзя. Предложил Сигизмунду возобновить переговоры. Состояние Литвы было плачевным, за 9 лет войны она была совершенно разорена, и 25 декабря 1522 г. было заключено перемирие. Смоленск остался за Россией. Высвободившиеся силы великий князь нацелил против татар. Казань и Крым теперь действовали вместе. Два хана возгордились, объявляли себя победителями России. Мехмет-Гирей переманил на свою сторону и Ногайскую орду и в 1523 г. вместе с ней захватил Астрахань. Три ханства объединялись — казалось, возрождается Золотая Орда! Когда Сахиб-Гирей узнал о взятии Астрахани, он так возбудился, что приказал убить приехавшего к нему московского посла и всех русских купцов, находившихся в Казани, — счел, что при таком могуществе с Россией можно уже не считаться.
Но торжество оказалось очень коротким. Позарившись на астраханскую добычу, союзники-ногайцы ночью напали на крымцев, зарезали Мехмет-Гирея и многих его воинов, а потом совершили набег на Крым. А Василий III не преминул воспользоваться моментом и направил армию на Казань. Русские полки лишь прошлись по неприятельской земле, разоряя ее в наказание за набеги. К столице ханства пока подступать не стали, зато заложили Василь-город на р. Суре (Васильсурск). Крепость стала форпостом для наблюдения за неприятелем, базой для последующих действий. Их было нетрудно предвидеть, и Сахиб-Гирей перепугался. На помощь Крыма теперь рассчитывать не приходилось, и он обратился напрямую в Стамбул. Объявил, что отдает ханство в подданство султану.
А в 1524 г. состоялся еще один русский поход на Казань. Теперь войска осадили сам город. Сахиб-Гирей сбежал в Крым. Казанцев это возмутило, они заявили, что такого хана знать не желают, и провозгласили царем его племянника Сафа-Гирея. Попытались было обороняться, но русская артиллерия открыла бомбардировку, крушила стены. Защитники запросили мира. Ходили слухи, что при этом воеводы во главе с Иваном Вельским были подкуплены, и они сняли осаду. Удовлетворились тем, что казанцы принесли присягу сохранять верность Москве, и Сафа-Гирей признал себя вассалом великого князя.
Но вскоре отношения с Казанью опять обострились. Хан Сафа-Гирей очень быстро нарушил клятву верности Москве. При его дворе появились крымские вельможи, а сторонников мира с Россией он из своего окружения выгнал. Женился на дочери ногайского князя, получив от него 30 тыс. воинов, и начал открыто готовиться к нападению.
Для начала Василий III сделал весьма мудрый ход, запретив своим купцам ездить в Казань. Хватит уже, их дважды там резали. К тому же транзитная торговля была главным источником ханского бюджета, и великий князь лишил его доходов. А вместо этого учредил собственную ярмарку, у монастыря св. Макария Унженского под Нижним Новгородом. Пусть восточные купцы везут товары сюда и платят пошлины в русскую казну. Отсюда, кстати, начались знаменитые Макарьевские ярмарки.
А летом 1530 г. на Казань выступило русское войско. Сафа-Гирей успел подготовиться к схватке, значительно усилил городские укрепления, пришлось вести трудную осаду. Среди полководцев Василия III особенно выделялся князь Иван Оболенский-Телепнев по прозвищу Овчина. Под Казанью он командовал передовым полком, обнаружил, что защитники ночью заснули, поднял своих ратников. Воины тихо подобрались к деревянным стенам, подложили соломы, подожгли их и с криками ворвались в город. Возникла паника. Сафа-Гирей, узнав, что русские уже в Казани, ускакал на коне. Телепнев-Овчина погнался за ним с небольшим отрядом, но настичь хана не сумел.
А главные воеводы Вельский, Горбатый, Кубенский штурм не поддержали. Мало того, в ночной суматохе они допустили нападение черемисов, захвативших русский обоз и 70 пушек. После этого Вельский вступил в переговоры и точно так же, как в прошлом походе, согласился снять осаду, если Сафа-Гирей подтвердит присягу великому князю. Современники подозревали, что казанцы опять «подмазали» воеводу. Василий III встретил его гневом, грозил суровым наказанием. Но… родился наследник. И Вельский был прощен вместе с другими опальными.