Неутомимый Темин по-прежнему не мог отделаться от ощущения, что вирусный ген src должен решить и тайну происхождения рака у людей. На его взгляд, оставалось найти ответ на еще одну загадку: эволюционную природу гена src. Как вирус приобрел ген с такими могущественными и пугающими свойствами? Быть может, это какая-то сорвавшаяся с цепи киназа? Или вирус собрал ее из кусочков других киназ, на манер самопальной бомбы? Темин знал, что эволюция порой создает новые гены на основе старых. Но где вирус саркомы Рауса нашел необходимые компоненты гена, способного вызывать рак у кур?
В Калифорнийском университете Сан-Франциско, на вершине одного из городских холмов, Джону Майклу Бишопу тоже не давала покоя загадка эволюционного происхождения гена src. Уроженец сельских районов Пенсильвании, сын лютеранского священника, Бишоп изучал историю в Геттисбергском колледже, но потом резко сменил сферу будущей деятельности и начал посещать Гарвардскую медицинскую школу. Пройдя практику в Массачусетской клинической больнице, он получил образование вирусолога. В 1969 году он перешел в Калифорнийский университет и основал там лабораторию по изучению вирусов.
Калифорнийский университет в то время представлял собой малоизвестную и захолустную медицинскую школу. Крошечный угловой кабинет Бишопа, который ему приходилось делить с коллегой, был таким узким, что соседу по комнате приходилось вставать, пропуская Бишопа к письменному столу. Летом 1969 года Гарольд Вармус, долговязый самоуверенный исследователь из Национального института здравоохранения, приехал в Калифорнию в отпуск побродить по холмам и заодно узнать у Бишопа, нет ли возможности изучать ретровирус в его лаборатории. Приоткрыв дверь кабинета, он с удивлением обнаружил, что стоять там было негде.
Вармус явился в Калифорнию в поисках приключений. Имея степень бакалавра литературы, он внезапно увлекся медициной, получил степень магистра по медицине в Колумбийском университете, а потом изучал вирусологию в Национальном институте здравоохранения. Подобно Бишопу, он был академическим скитальцем, забредшим от средневековой литературы к медицине, а от медицины к вирусологии. В «Охоте на Снарка» Льюис Кэрролл описывает пестрое сборище охотников, пустившихся в погоню за непонятным невидимым существом, называемым Снарком. С начала и до конца у них все шло кувырком. Когда Вармус с Бишопом в начале 1970-х годов взялись за исследование природы гена src, другие исследователи безжалостно прозвали их проект «охотой на сарка».
Вармус с Бишопом отправились на охоту, вооружившись самой простой методикой, отчасти изобретенной Солом Шпигельманом в 1960-е годы. Они поставили себе целью найти внутриклеточные гены, отдаленно схожие с вирусным геном src, тем самым выявив его эволюционных предшественников. Молекулы ДНК обычно находятся в клетке в виде двух спаренных, точно инь и ян, комплементарных цепочек, удерживаемых вместе могучими молекулярными силами. Если разъединить эти цепи, то каждая из них может снова соединиться с другой, комплементарной ей по структуре. Если пометить одну из таких цепочек радиоактивной меткой, то найдя комплементарную себе цепочку в смеси других молекул, она склеится с ней, тем самым поделившись с ней радиоактивностью, по которой можно определить склеивающую способность двух молекул.
В середине 1970-х годов Бишоп и Вармус начали при помощи такой склеивающей реакции искать гомологи гена src. Поскольку это вирусный ген, они рассчитывали найти в нормальных клетках лишь небольшие его кусочки и фрагменты — предшественников и дальних родственников вызывающего рак гена src. Однако вскоре охота приняла загадочный оборот. Заглянув в нормальные клетки, Бишоп с Вармусом не обнаружили там генетических кузенов src в пятом или шестом колене. Они нашли прочно обосновавшуюся в геноме нормальной клетки почти идентичную версию вирусного src.
Работая в сотрудничестве с Деборой Спектор и Домиником Стехелином, они проверили другие клетки, где снова выявился ген src: в утиных клетках, в гусиных клетках и в перепелиных тоже. Близкородственные гомологи этого гена были раскиданы по всему птичьему царству: всякий раз, как группа Вармуса изучала очередную ветвь эволюционного древа, на них снова и снова взирал очередной вариант гена src. Калифорнийская группа лихорадочно перебирала различные виды животных в поисках гомологов src. Ген обнаружили в клетках фазанов, индюшек, мышей, кроликов и рыб. Ген src присутствовал в клетках только что вылупившегося птенца эму из зоопарка в Сакраменто, у овец и коров и, самое главное, в человеческих клетках. В 1976 году Вармус писал в письме: «Src повсюду!»
Однако ген src нормальных клеток был не абсолютно идентичен вирусному src. Сравнив вирусный src с его аналогом из нормальной клетки, Хидэсабуро Ханафуса, японский вирусолог из Рокфеллеровского института в Нью-Йорке, обнаружил ключевое отличие в генетическом коде этих двух форм. Вирусный ген нес в себе мутации, которые резко меняли его свойства. Как наблюдал в Колорадо Эриксон, вирусный белок src был гиперактивной киназой, которая без разбора форсфорилировала все встреченные белки, тем самым включая постоянное клеточное деление. Клеточный же вариант белка src тоже был киназой, но несравненно менее активной. По контрасту с вирусным двойником действие ее жестко регулировалось — она то включалась, то выключалась во время деления клетки. Вирусный же белок src работал без остановки, как постоянно включенный автомат, превращающий клетку в машину для деления. Вирусный src — ген рака — был клеточным src, только работающим с постоянной перенагрузкой.
Из этих результатов начала вырисовываться теория, величественная и всеобъемлющая, объясняющая десятилетия разрозненных наблюдений: вероятно, src, предшественник гена, вызывающего рак, был изначально присущ животным клеткам. Возможно, вирусный ген src эволюционировал, произошел от клеточного гена src. Вирусологи давно считали, что вирус вносил в клетку-хозяина активированный ген src, чем индуцировал трансформацию нормальной клетки в злокачественную. Однако сам по себе этот ген имел не вирусное происхождение, а произошел из гена-предшественника, входящего в состав клетки — в состав всех клеток. Растянувшаяся на десятилетия охота началась с курицы, а закончилась, метафорически выражаясь, яйцом — геном-предшественником, имеющимся во всех клетках человека.
Выходит, вирус саркомы Рауса был результатом невероятного эволюционного происшествия. Как продемонстрировал Темин, ретровирусы постоянно снуют в геном клетки и из него: от РНК к ДНК и от ДНК к РНК. Во время этого кружения они могут случайно прихватывать с собой кусочки клеточного генома и переносить их от одной клетки к другой. По всей вероятности, вирус саркомы Рауса подхватил из раковой клетки активированный ген src и с тех пор носил его в вирусном геноме, вызывая рак у новых хозяев. По сути, сам вирус был случайным переносчиком гена, берущего начало в раковой клетке, — паразит, на котором паразитирует рак. Раус ошибался — но ошибался красиво. Вирусы и в самом деле вызывают рак, однако делают это при помощи гена, изначально присущего клетке.