Помимо этого, целесообразно выделять так называемые ятрогенные тромбофилии, развивающиеся вследствие лекарственных воздействий (в том числе из-за неправильного применения антитромботических средств), некоторых видов заместительной трансфузионной терапии и ряда других врачебных вмешательств.
Генетически обусловленные (первичные) формы В эту группу включаются все виды наследственной недостаточности основного физиологического антикоагулянта – антитромбина III с выраженной наклонностью к множественным рецидивирующим тромбоэмболиям и инфарктам органов.
Причины и механизм развития заболевания
Тромбофилия – аутосомно-доминантно наследуемое заболевание с разной пенетрантностью патологического гена. Впервые как самостоятельное заболевание она описана в 1965 г.
В большинстве случаев тромбофилия характеризуется нарушением синтеза AT III, при котором в одинаковой степени снижены функциональная активность этого антикоагулянта и содержание в плазме его антигена.
Гораздо реже встречаются антигенпозитивные формы, при которых низкая функциональная активность AT III сочетается с нормальным или почти нормальным содержанием в плазме его антигена, что свидетельствует о сохраненной продукции в организме «аномальной», не функционирующей как антикоагулянт молекулы AT III.
Распространенность генетически обусловленной тромбофилии точно не установлена, поскольку выявляются в основном лишь наиболее тяжелые (клинически выраженные) ее формы. По ориентировочным выборочным данным, их частота колеблется от 1 : 5000 до 1 : 2000 семей, но среди больных с венозным тромбозом и эмболией легочной артерии дефицит AT III выявляется в 2–3% случаев. Среди всех наследственных коагулопатий, включая гемофилию, дефицит AT III – наиболее частая патология. Некоторые наблюдения показывают, что наряду с клинически четко выраженной тяжелой тромбофилией широко распространены стертые и инаппарантные формы болезни. При них спонтанные тромбоэмболии редки или отсутствуют, но легко возникают под влиянием дополнительных провоцирующих факторов – хирургических вмешательств, травм, беременности и родов, иммобилизации конечностей.
Клиническая картина тромбофилии складывается из рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов разной локализации, эмболии в бассейне легочной артерии и других сосудов, инфарктов органов (легких, миокарда, мозга, почек), развивающихся в сравнительно молодом возрасте и отличающихся более или менее выраженной резистентностью к гепаринотерапии.
Чем значительнее дефицит AT III, тем раньше проявляется болезнь и тем тяжелее она протекает.
Наиболее тяжелы гомозиготные формы болезни, обусловленные ее двойным наследованием от обоих родителей, которые наиболее часто встречаются в тех регионах, где практикуются кровнородственные браки. В подобной ситуации уровень AT III в плазме ребенка не превышает 2–3%, что ведет к раннему развитию смертельных тромбоэмболий.
При клинически выраженной гетерозиготной форме болезни уровень AT III в плазме колеблется в пределах от 20 до 35%, тромбоэмболический синдром обычно дебютирует в возрасте между 16 и 35 годами.
Первые тромбозы при дефиците AT III возникают обычно спонтанно либо под влиянием провоцирующих факторов – значительного физического напряжения, резкого охлаждения или перегревания, травм и хирургических вмешательств, во время беременности, особенно осложненной токсикозом, после родов.
Дебют болезни может быть связан и с медицинскими вмешательствами, повышающими тромбогенный потенциал крови, приемом синтетических прогестинов (противозачаточных препаратов инфекундина, местранола), внутривенными введениями аминокапроновой кислоты и концентратов плазменных факторов свертывания (особенно PPSB), катетеризацией сосудов, наложением артериовенозных шунтов.
Первыми чаще всего тромбируются подкожные и глубокие вены нижних конечностей и тазовой области, но болезнь может начаться тромбозом любой локализации. Тромботические эпизоды повторяются с большей или меньшей частотой (светлые промежутки продолжаются от нескольких дней до недель и месяцев), причем в процесс вовлекаются все новые и новые сосуды. Нередко одновременно или почти одновременно тромбируются сосуды разной локализации и калибра, чем подтверждается системность заболевания.
В целом тромбозы разной локализации создают при тромбофилии пеструю палитру органных проявлений, имеющих общий фундамент – первичный дефицит АТ III.
Наряду с тяжелыми формами болезни (гомо– и гетерозиготной) целесообразно выделение пограничной формы с уровнем AT III в пределах от 45 до 65% и потенциальной с уровнем AT III между 65 и 85% в межтромботическом («холодном») периоде, не требующем лечения.
При пограничной форме спонтанные тромбозы редки и немногочисленны, появляются в более позднем возрасте, чем при тяжелой тромбофилии. Иногда они вовсе отсутствуют, но закономерно возникают под влиянием дополнительных тромбогенных воздействий и заболеваний. После устранения этих влияний тромботический процесс не продолжается, как при тяжелой форме, а угасает либо дает очень редкие рецидивы. У таких больных спровоцировать тромбоз очень легко – вены часто тромбируются после обычных внутривенных инъекций, и каждое введение иглы в вену представляет опасность развития тромбоза. В результате лечения различных предшествующих заболеваний все вены оказываются закупоренными и становится невозможным дальнейшее внутривенное введение лекарств. Сохранение вен у больных, страдающих как дефицитом AT III, так и другими видами тромбофилии, приобретает все большую и большую актуальность, что следует учитывать при планировании терапевтических воздействий. В частности, важно отказаться от множества внутривенных инъекций, тщательно учитывать тромботический анамнез, в том числе закупорку вен после инъекций, трудность получения крови из вены вследствие быстрого свертывания в игле.
При потенциальной форме болезни тромбозы возникают лишь тогда, когда уровень AT III вблизи нижней границы нормы (75–85%) под влиянием каких-либо дополнительных воздействий снижается. Такое дополнительное снижение уровня AT III закономерно наступает на 3–5-й день после больших операций, при токсикозах беременности и после родов, при септицемии и шоковых состояниях, кровотечениях, введениях больших доз несбалансированных, т. е. не содержащих AT III, гемопрепаратов (PPSB, криопреципитат, фибриноген), вследствие введения синтетических прогестинов и ряда других причин, в том числе и интенсивного или длительного применения гепарина, под влиянием которого усиливается катаболизм AT III.
Таким образом, потенциальная тромбофилия должна рассматриваться как предтромботическое состояние, при котором реальная угроза тромбоэмболии возникает под влиянием факторов, дополнительно снижающих уровень AT III в плазме.
Следует особо подчеркнуть, что пограничные и потенциальные формы тромбофилии нельзя считать «легкими» или «скрытыми», поскольку любой эпизод тромбоэмболии и при этих формах может оказаться фатальным или стать причиной инвалидности (вследствие паралича, инфарктов органов).