В основе клинических проявлений талассемии основное значение придается избыточному количеству цепи глобина. Так, при β-талассемии в связи с нарушением синтеза β-цепи оказывается много свободных α-цепей. Избыточный синтез α-цепи является главной причиной неэффективного кроветворения при β-талассемии. Эритрокариоциты погибают в костном мозге. Гибель эритрокариоцитов и в меньшей степени ретикулоцитов и эритроцитов периферической крови в селезенке приводит к выраженному малокровию. При этом в селезенке и в печени могут формироваться очаги красного кроветворения. Интенсивное кроветворение в костях может привести к их искажению, выраженная гипоксия – к нарушению развития ребенка. Существует корреляция между глубиной анемии и избытком α-цепи при β-талассемии. При более высоком содержании фетального гемоглобина клетки разрушаются меньше. Это связано с тем, что избыточные α-цепи находятся не в свободном, а в связанном с γ-цепями состоянии в виде гемоглобина F. У некоторых больных гомозиготной талассемией нет тяжелых признаков болезни. Анемия у них не столь глубока, они могут жить без постоянных гемотрансфузий, и клинически болезнь определяют не как большая талассемия, а как промежуточная талассемия. Имеются больные более тяжелой гетерозиготной β-талассемией. У этих больных нередко обнаруживаются включения выпавших в осадок избыточных α-цепей. Тяжесть гетерозиготной талассемии у этих больных обусловлена недостаточной способностью клеток освобождаться от избыточных α-цепей. Обычно при гетерозиготной талассемии отмечается компенсаторное повышение утилизации избыточных α-цепей.
При α-талассемии в случае отсутствия синтеза α-цепи и в связи с этим гемоглобинов А, А2 и F развивается водянка плода, которая приводит его к гибели. Избыток β-цепей при талассемии способен образовывать гемоглобин, состоящий из 4 β-цепей, – гемоглобин Н. Клетки, содержащие гемоглобин Н, очень легко удаляются из циркуляции селезенкой. Анемия при гемоглобинопатии Н обусловлена как гемолизом периферических эритроцитов, так и нарушением синтеза глобина.
Гомозиготная β-талассемия
При гомозиготной β-талассемии, которая описана в 1925 г., клинические проявления отмечаются к концу первого или, реже, второго года жизни ребенка. В первые месяцы жизни обнаруживается лишь умеренная анемия, и далеко не всегда ясно, унаследовал ребенок болезнь от одного или обоих родителей.
Гомозиготная β-талассемия сопровождается значительным увеличением селезенки, желтушностью и сероватым оттенком кожи и слизистых оболочек, выраженной бледностью. Резкая гиперплазия кроветворного костного мозга приводит к самым разнообразным деформациям скелета: отмечаются практически квадратный череп, сильно сплющенная переносица, сужение глазных щелей.
При рентгенологическом исследовании выявляют увеличение толщины губчатого слоя костей свода черепа, а также поперечную исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей. Дети отстают в физическом развитии, у них снижена сопротивляемость различным инфекциям, задерживается и даже нарушается половое развитие.
Содержание гемоглобина снижается до 30–50 г/л. Выявляется развитая гипохромия эритроцитов, цветовой показатель, как правило, 0,5 и ниже. Количество ретикулоцитов увеличено, раздражение красного ростка гораздо выраженнее, чем соответствующий этому раздражению ретикулоцитоз. Содержание ретикулоцитов повышается до 2,5–4%. Содержание железа сыворотки чаще всего повышено, но может не выходить за верхнюю границу нормы. В костном мозге содержание сидеробластов увеличено.
Повышение уровня билирубина за счет непрямой фракции является характерной особенностью гомозиготной β-талассемии.
Вследствие чрезмерного отложения железа формируются цирроз печени, кардиосклероз, сахарный диабет. Также отмечается недоразвитие вторичных половых признаков.
По степени тяжести различают: тяжелую гомозиготную талассемию, при которой больные умирают на первом году жизни, среднетяжелую, при которой дети доживают до 5–8 лет, и более легкую форму, позволяющую больным дожить до взрослого возраста.
Диагноз гомозиготной β-талассемии подтверждается исследованием содержания фетального гемоглобина в эритроцитах. При гомозиготной талассемии данный показатель увеличивается до 20–30.
Гетерозиготная β-талассемия
Гетерозиготная β-талассемия – результат наследования болезни только от одного из родителей, возможно, с бессимптомным течением либо с нерезкими клиническими проявлениями. Наиболее редко встречаются бурные клинические проявления. Жалобы больных гетерозиготной талассемией носят общий характер и проявляются слабостью, повышенной утомляемостью, понижением работоспособности, наиболее тяжело больной воспринимает физический труд. Кожные покровы у таких больных бледные, характерна небольшая иктеричность кожи и склер.
Увеличение селезенки – достаточно часто встречаемый симптом гетерозиготной β-талассемии.
Показатели крови при гетерозиготной талассемии крайне разнообразны. Содержание гемоглобина может быть близко к норме. Так называемая thalassemia minima сопровождается показателями гемоглобина 110–120 г/л, либо он снижен до 90–100 г/л (thalassemia minor), редко показатель достигает 70 г/л. Анемия носит гипохромный характер. Снижение цветового показателя может быть значительным (0,5–0,7). Кроме гипохромии эритроцитов, часто выявляют анизоцитоз и пойкилоцитоз, мишеневидность эритроцитов.
Также мишеневидность эритроцитов обнаруживается при железодефицитной анемии, свинцовой интоксикации, у лиц, перенесших спленэктомию.
Типичным признаком талассемии служат базофильно пунктированные эритроциты.
Содержание ретикулоцитов при гетерозиготной талассемии обычно повышается до 2–5%. Обнаруживается значительное раздражение красного ростка костного мозга. Нередко красный росток в 1–3 раза превышает белый. Уменьшено количество зрелых эритрокариоцитов, содержащих гемоглобин. Содержание гранул железа в костном мозге увеличено или, реже, нормально. Содержание железа сыворотки у больных гетерозиготной талассемией нормальное, реже повышенное. Запасы железа, определенные по десфераловому тесту, оказываются повышенными.
В 75% случаев гетерозиготной β-талассемией выявляется повышение уровня непрямого билирубина.
Диагноз гетерозиготной β-талассемии ставится на основании повышения содержания фракции гемоглобина А2. Содержание гемоглобина А2 при гетерозиготной β-талассемии увеличивается до 4,2–8,9% общего количества гемоглобина. Приблизительно у половины больных обнаруживается увеличение содержания фетального гемоглобина до 2,5–7%.
Важным диагностическим признаком является подобное заболевание у членов семьи больного.
Альфа-талассемия
Синтез α-цепи глобина в отличие от синтеза β-цепи контролируется двумя парами неодинаковых по значению генов, в связи с этим существуют различные варианты течения α-талассемии.
При полном отсутствии α-цепи, гомозиготном нарушении функции всех 4 генов у плода не синтезируется фетальный гемоглобин, развивается водянка, в результате чего наступает смерть. Нарушение функции 1 или 2 генов приводит к анемии, как правило, нетяжелого течения. Клинические проявления α-талассемии с поражением 2 генов зависят от того, какие гены поражены, и почти полностью повторяют гетерозиготную β-талассемию. Нередко обнаруживается увеличение селезенки, реже – печени.