Крымский хан Сагиб Гирей официально заявил о своем союзе с Казанью. Сагиб Гирей писал Ивану IV: «Я готов жить с тобою в любви, если ты… примиришься с моею Казанью и не будешь требовать дани с ее народа. Но если дерзнешь воевать, то не хотим видеть ни послов, ни гонцов твоих. Мы неприятели. Вступим в землю русскую, и все будет в ней прахом».
3 апреля 1538 г. умерла великая княгиня Елена Глинская. Немецкий барон Герберштейн, живший в Москве и оставивший подробные описания России, утверждал, что ее отравили. В самом деле, Елена не дожила до 25 лет, никакого мора в том году в Москве не было, так что вероятность естественной смерти была мала.
На седьмой день после смерти Елены в Москве произошел государственный переворот, во главе которого стал князь Василий Васильевич Шуйский. Иван Овчина и его сестра Аграфена были арестованы. На Овчину наложили «тяжелые железа», те самые, в которых в 1534 г. умер Михаил Глинский. Через несколько недель Овчину уморили голодом.
Набеги казанских татар следовали почти ежегодно. К примеру, весной 1542 г. старший сын Сафа Гирея Имин Гирей напал на Северскую область, а в августе того же года — на Рязанскую область. В декабре 1544 г. Имин Гирей напал на Белев и Одоев. Его поход был весьма удачным. Татары ушли с большим полоном, потому что трое московских воевод — князья Щенятев, Шкурлятев и Воротынский — рассорились из-за мест и не пошли на татар.
Хан писал великому князю Ивану: «Король (Польши) дает мне по 15 000 золотых ежегодно, а ты даешь меньше того; если по нашей мысли дашь, то мы помиримся, а не захочешь дать, захочешь заратиться — и то в твоих же руках; до сих пор был ты молод, а теперь уже в разум вошел, можешь рассудить, что тебе прибыльнее и что убыточнее».
Весной 1545 г. московские бояре получили сведения о том, что в Казани созрел заговор против хана Сафа Гирея. Бояре решили помочь заговорщикам и устроили большой поход на Казань. В отличие от предшествующих походов, решили не отправлять конницу сухим путем. Удар должны были нанести три судовые рати с трех мест сбора войск.
Самое большое войско было сосредоточено в Нижнем Новгороде, им командовали князь Семен Пунков и боярин Иван Шереметев. В Хлынове на реке Вятке князь Василий Серебряный собрал уцелевших от московских погромов ушкуйников. В Чердыне судовой ратью командовал князь Львов.
Судовые рати Пункова и Серебряного сошлись под Казанью, по словам московского летописца, «в один день и час, как будто пошли из одного двора». Утром 24 июня 1545 г. обе судовые рати скрытно подошли к Казани.
В этот день казанцы вместе со своим ханом Сафа Гиреем на Козьем лугу отмечали праздник Джиен. Появление семитысячного русского десанта вызвало панику у собравшихся казанцев, на Козьем лугу погибло на месте три тысячи татар. Хан Сафа Гирей едва успел укрыться за стенами Казани. Яства и напитки, приготовленные к празднику, стали добычей победителей. Московский летописец заметил: «Воеводы побили много казанцев и пожгли ханские кабаки».
Именно вино в очередной раз помешало успеху москвичей. Напившись, ратники не стали развивать успех и штурмовать город. А на следующий день Казань была готова к обороне. Постояв немного у Казани, воеводы двинулись по домам. Пермскому же отряду князя Львова совсем не повезло. Он здорово опоздал. По пути отряд был окружен казанцами и полностью истреблен, погиб и воевода Львов.
А тем временем Сафа Гирей устроил разборку татарской верхушке. Выяснилось, к примеру, что князь Исхан, через владения которого прошла судовая рать из Нижнего Новгорода, умышленно не сообщил об этом в Казань. Исхан и несколько других князей были казнены.
Однако казни лишь разозлили оппозицию. В начале января 1546 г. какой-то князь Чура подошел к Казани с полутора тысячами всадников. Одновременно в городе началось восстание. Хан Сафа Гирей уже проторенным путем бежал через те же ворота Мир-Гали, сел на корабль и отплыл в Астрахань.
Из Москвы в Казань был послан тот же Шах-Али. С ним двинулось три тысячи касимовских татар и тысяча русских конников. 13 июля 1546 г. Шах-Али был вновь возведен на казанский престол. Но Али не процарствовал и месяца. К Казани подошел Сафа Гирей с ногайским войском, и казанцы без боя открыли ему ворота. Шах-Али бежал на струге по Волге и поселился в Касимове. В Казани начались массовые казни. 76 знатных татар бежали в Москву. Новое правительство было составлено исключительно из крымских татар.
В конце 1547 г. царь Иван IV решил лично возглавить поход против казанских татар. В декабре он выехал во Владимир, приказав везти туда за собой пушки. Они был отправлены туда уже в начале января 1548 г., несмотря на большие трудности, так как зима в тот год выдалась теплая, снега не было, все время шли дожди, и лед, по которому двигались войска и везли пушки, был очень слабым. В феврале Иван IV выступил из Нижнего Новгорода и остановился на острове Роботка. Наступила сильная оттепель, лед на Волге покрылся водой, много пушек и пищалей провалилось под лед, потонуло много людей. Три дня царь Иван простоял на Роботке в ожидании заморозков, но их не было. Иван Васильевич вынужден был возвратиться в Москву, сильно расстроенный сорвавшимся походом.
Осенью 1548 г. казанцы под начальством Арака-Богатыря напали на Галицкую волость. Тут отличился костромской наместник Захарий Петрович Захарьин-Яковлев, внук Якова Захарьевича Кошкина, разбивший татар наголову и лично убивший Арака.
В марте 1549 г. хан Сафа Гирей, которому было всего 42 года, скоропостижно скончался. Видимо, он был отравлен приближенными. Со смертью хана возникли серьезные проблемы с престолонаследием. У Сафа Гирея осталось несколько сыновей. Два взрослых царевича, Мубарек и Булюк, находились в Крыму при дворе хана Сагиб Гирея. Еще один взрослый царевич — Гази — был сыном русской наложницы и поэтому не имел права на ханский престол. Младший, Утя-мыш, был еще слишком мал, он родился в 1546 г.
Казанцы предложили престол царевичу Булюку, но хан Сагиб Гирей не согласился его отпустить и даже заключил под стражу. Сагиб Гирей сообщил в Стамбул о предложении казанцев и просил султана Сулеймана назначить ханом в Казань жившего тогда при дворе султана Девлет Гирея, сына Мубарека Гирея и внука Менгли Гирея. Сагиб Гирей боялся Девлета и хотел убить его, когда тот будет проезжать через Крым в Казань. Эта хитрость Сагиба стала одной из причин его собственной гибели. Султан Сулейман уже давно «имел зуб» на хана Сагиба и хотел его свергнуть. Он для виду назначил Девлета казанским ханом, а на самом деле определил его на крымский престол. Девлет прибыл в Крым, сверг и убил хана Сагиба Гирея. Но все это произойдет только в 1551 г.
В Казани же, в том же 1549 г., как только выяснилось, что царевич Булюк не приедет, ханом был провозглашен сын царицы Сююмбике трехлетний Утямыш. Царицу объявили регентшей. Новое правительство по-прежнему состояло из крымских татар. Главой правительства стал оглан Кучак (Кощак) — начальник крымского гарнизона, составлявшего ханскую гвардию при хане Сафа Гирее.
В июле 1549 г. казанцы прислали царю Ивану грамоту, где писали от имени хана Утямыш Гирея о мире. Царь ответил казанцам, чтобы прислали для переговоров «добрых людей». Но «добрые люди» так и не прибыли, и тогда 24 ноября царь Иван с братом Юрием выступил в поход на Казань, а в Москве за себя оставил двоюродного брата Владимира Андреевича.