Осенью 1902 года уехал в Париж; познакомился с В. И. Лениным и своей будущей женой, сестрой Л. Д. Троцкого, Ольгой.
В 1903 году, вернувшись в Россию, готовил забастовку железнодорожников в Тифлисе, вел революционную работу в Москве. Был арестован и выслан в Тифлис под гласный надзор полиции. Работал в Кавказском комитете РСДРП, где познакомился с И. В. Сталиным. Делегат III съезда РСДРП, Каменев выступал за вооруженное восстание.
В 1905 году, после приезда Ленина в Россию, Каменев стал его ближайшим помощником, сотрудничая в легальных и нелегальных изданиях, пропагандируя большевистскую точку зрения. На V съезде РСДРП Каменев вошел в ЦК и Большевистский центр.
В 1908 году Каменев был арестован, но вскоре освобожден и в конце года уехал в Женеву. Там вошел в редакцию газ. «Пролетарий», центрального органа большевиков, вместе с Г. Е. Зиновьевым и В. И. Лениным, что отразилось в шутке: «Наш партийный вождь Григорий Ильич Каменев». Каменев был представителем партии на конгрессах II Интернационала.
В 1911 году Каменев читал лекции в партийной школе Лонжюмо под Парижем и написал кн. «Две партии», в которой выступил против меньшевиков-ликвидаторов.
В 1913 году переехал в Австро-Венгрию (Краков) к Ленину и Г. Е. Зиновьеву.
В 1914 году Каменев прибыл в Петербург для руководства газетой «Правда» и большевистской фракцией IV Государственной думы. В Озерках членов Думы и Каменева арестовали по обвинению в государственной измене. На суде Каменев заявил о несогласии с ленинским лозунгом поражения своего правительства в войне и, уже находясь в ссылке в Восточной Сибири, подвергся обвинениям Я. М. Свердлова в малодушии, однако нашел поддержку у И. В. Сталина, объяснившего поведение Каменева как военную хитрость.
В феврале 1917 года, после возвращения Каменева в Петроград, ЦК запретил ему ставить свою подпись под статьями в «Правде». Каменев не согласился с «Апрельскими тезисами» Ленина, т. к. не считал буржуазно-демократическую революцию завершенной. После июльской демонстрации и отказа ЦИК Советов взять власть Ленин, переходя на нелегальное положение, оставил Каменеву записку с просьбой в случае своей гибели взять на себя издание его книги «Государство и революция». Будучи сторонником явки в суд для снятия с большевиков обвинений в измене, Каменев сдался властям, вскоре был освобожден за отсутствием оснований для обвинений и стал представителем большевиков в Исполкоме Петроградского Совета. Каменев считал авантюрным требование Ленина свергнуть Временное правительство и признавал необходимым ограничиться лишь контролем над ним. На заседании ЦК РСДРП(б) 10 октября 1917 года и на расширенном заседании 16 октября 1917 года Каменев и Зиновьев выступили против вооруженного восстания, объясняя свою позицию слабой технической подготовкой, отсутствием поддержки большинства населения: «Мы недостаточно сильны, чтобы суверенностью в победе идти на восстание, но мы достаточно сильны, чтобы не допустить крайних проявлений реакции. Здесь борются две тактики: тактика заговора и тактика веры в русскую революцию». Не убедив большинство ЦК, Зиновьев и Каменев обратились к парт, комитетам с закрытым письмом, информация о котором прошла в газ. «Новая жизнь». Ответ Каменева на эту публикацию Ленин расценил как предательство и потребовал исключения Зиновьева и Каменева из партии, но его не поддержали. Успешный Октябрьский переворот всех примирил. 25 октября (7 ноября— по новому стилю) 1917 года Каменев сказал на заседании ЦК: «Ну что же, если сделали глупость и взяли власть, то надо составлять министерство».
27 октября 1917 года Каменев был избран II Всероссийским съездом Советов председателем ЦИК.
29 октября профсоюз железнодорожников Викжель, возглавив социалистическую оппозицию большевикам, направил властям ультиматум с требованием образования многопартийного правительства без Ленина и Троцкого, на которое согласился Каменев. За свои действия Каменев был подвергнут жесткой критике Лениным, считавшим компромисс с другими партиями неприемлемым. В знак протеста против действий руководства ЦК Каменев и еще 5 человек ушли в отставку, но вскоре признали свое поведение ошибочным. ЦК отстранил Каменева от поста председателя ВЦИК, поставив на это место Я. М. Свердлова. Каменев вошел в состав делегации, направленной в Брест для заключения сепаратного договора с Германией.
В январе 1918 года Каменев был направлен Лениным в Англию и Францию, чтобы объяснить там позицию советского правительства. Каменев был выслан английским правительством, а в Финляндии арестован, но был обменен на пленных финнов.
В сентябре 1918 года, вернувшись в Москву, стал членом Президиума ВЦИК, а в октябре 1918 года избран председателем Моссовета.
В годы Гражданской войны выезжал на фронт в качестве чрезвычайного уполномоченного Совета Обороны. К нему как председателю Моссовета не раз обращались за помощью ученые, писатели; он сумел добиться освобождения историка А. А. Кизеветтера, литератора И. А. Новикова и др. В свой дом в Коктебеле Каменева приглашал поэт М. А. Волошин. Это не мешало Каменеву вместе с И. С. Уншлихтом и Д. И. Курским составлять для ГПУ списки «враждебных интеллигентских группировок», по которым высылали за рубеж или отправляли в тюрьмы.
В 1918–1926 годах председатель Моссовета, одновременно с 1922 года заместитель председателя СНК РСФСР (СССР).
В 1922–1925 годах Зиновьев, Каменев и Сталин считались главными вождями партии.
В 1923–1926 годы — директор Института Ленина. Создан на базе переданного в 1922 году Каменеву архива Ленина.
С 1924 года председатель СТО.
В 1925–1927 годах— один из руководителей «новой оппозиции».
В декабре 1925 года на XIV съезде ВКП(б) заявил: «Сталин не может выполнять роль объединителя большевистского штаба. Мы против теории единоначалия, мы против того, чтобы создавать вождя». Во время борьбы со Сталиным Каменев постоянно «шарахался» то к Троцкому, то от него, чем полностью дискредитировал себя в глазах партийцев (и сыграл на руку Сталину). Переведен из членов в кандидаты в члены Политбюро ЦК.
В январе — августе 1926 года — нарком внешней и внутренней торговли СССР
С августа 1926 года — полпред СССР в Италии, председатель научно-технического управления ВСНХ СССР и Главконцесскома.
В 1926–1927 годах был одним из лидеров левой оппозиции, выступавшей против Сталина за Троцкого.
В октябре 1926 года выведен из Политбюро, в апреле 1927 года — из Президиума ЦИК СССР, а в октябре 1927 года — из ЦК, как оппозиционер. В декабре 1927 года на XV съезде ВКП(б) исключен из партии.
14 ноября 1927 года постановлением ЦК и ЦКК исключен из состава ЦК партии, XV съездом ВКП(б) исключен из партии.
22 июня 1928 года ЦКК восстановлен в партии.
9 октября 1932 года Президиумом ЦКК вновь исключен из партии.
В 1932–1933 годах — в ссылке в Минусинске.
14 декабря 1933 года ЦКК восстановлен в партии.
С 1933 года — директор издательства «Академия».