С каких пор здесь стали хоронить, можно только предполагать. Скорее всего, кладбище было ровесником Семеновского села. А значит довольно древнее. Может быть, самыми ранними из известных упокоенных здесь были родители ближайшего соратника Петра Первого — А. Д. Меншикова. Их могилы находились в самой ограде Введенской церкви. А позже на Семеновском были похоронены и две дочери светлейшего князя — Наталья и Екатерина. После смерти отца в сибирской ссылке им было позволено возвратиться в Москву.
Притом что здесь имелось несколько могил довольно известных и высокопоставленных людей, Семеновское кладбище никогда не считалось престижным местом упокоения.
Историк А. Т. Саладин в 1916 году так писал о нем: «Памятники Семеновского кладбища более чем просты, почти бедны, надписи на них не будят никаких воспоминаний».
С самого основания своего кладбище становится традиционным местом захоронения военных. Прежде всего, это объясняется тем, что поблизости находился, и находится до сих пор, крупнейший и старейший в России Лефортовский военный госпиталь, основанный еще в 1707 году. И когда в госпитале умирали раненые участники войн, которые вела Россия в XVIII — нач. ХХ веков, их, как правило, хоронили на Семеновском кладбище. Особенно много здесь было похоронено участников Первой мировой. Для них даже специально на южной окраине кладбища был огорожен большой новый участок. Вот так описывает его А. Т. Саладин: «Что-то особенно грустное охватывает на этом кладбище, где все могилы, как солдаты в строю, вытянулись стройными рядами, где все кресты сделаны по одной форме и даже надписи на них все одного образца. Только в центре, в офицерской части кладбища, замечается некоторое разнообразие памятников, но и там все просто и бедно».
В 1838 году в Лефортовском госпитале умер нижний чин Александр Полежаев. Этот один из самых талантливых поэтов пушкинской поры прожил короткую на редкость несчастную жизнь. За первые же его сочинения император Николай Павлович лично распорядился определить Полежаева в солдаты. Причем царь написал в отношении: «…Иметь его под самым строгим надзором и о поведении его ежемесячно доносить начальнику Главного штаба». Мыслимо ли, чтобы начальнику нынешнего Генерального штаба докладывали о поведении какого-нибудь солдата, хотя бы и самого непокорного и своевольного во всей армии! Полежаева отправили на Кавказ. Он принимал участие во многих делах. И за «отлично-усердную» службу его чуть было не произвели в офицеры. Но Николай Павлович, у которого, по всей видимости, только и было забот, что следить за судьбой Полежаева, отклонил ходатайство, повелев «производством Полежаева в прапорщики повременить». Последние годы жизни Полежаев служил в Москве и в рязанском городке Зарайске. А в конце 1837-го его положили в госпиталь, откуда он уже не вышел. В метрической книге госпитальной церкви была сделана запись: «1838 года января 16 дня Тарутинского егерьского полка прапорщик Александр Полежаев от чахотки умер и священником Петром Магницким на Семеновском кладбище погребен». А. И. Герцен в «Былом и думах» вспоминал о кончине Полежаева: «Когда один из друзей его явился просить тело для погребения, никто не знал, где оно; солдатская больница торгует трупами, она их продает в университет, в медицинскую академию, вываривает скелеты и проч. Наконец, он нашел в подвале труп бедного Полежаева, — он валялся под другими, крысы объели ему одну ногу». Полежаев так и не узнал, что он умирает офицером. Высочайшее повеление пришло слишком поздно.
На кладбище были похоронены и многие высокие военные чины: генерал-лейтенант Н. К. Цеймерн (1800–1875), участник Кавказской войны; генерал-лейтенант К. В. Сикстель (1826–1899), начальник артиллерии Московского военного округа; генерал от инфантерии В. К. Жерве (1833–1900), участник Крымской и Русско-турецкой войны 1877–78 гг.
В 1855 году на средства купца М. Н. Мушникова на кладбище, прямо у Семеновской заставы, был построен храм Воскресения. Освятил его сам митрополит Московский Филарет (Дроздов). Это довольно редкий тип храмового сооружения. Он представляет собой двусветный четверик с одной главой и с невысокой шатровой колокольней. Причем колокольня не вынесена за пределы собственно храма как самостоятельный архитектурный объем, а распложена с запада над самим же четвериком и напоминает скорее вторую, асимметричную, главу, нежели колокольню. К тому же основной главы на храме пока нет. В 1930-е годы храм был закрыт и впоследствии очень сильно перестроен. Купол и колокольня были совершенно разобраны. Поскольку храм двусветный, это позволяло новым его владельцам устроить там второй этаж. После этой «реконструкции» в бывшем храме разместился так называемый ремонтно-механический комбинат. И просуществовало это предприятие здесь до 1990-х годов. Лишь в 1992 году обезображенное до неузнаваемости здание было возвращено верующим. Заново поднялась колокольня с золоченой, отовсюду хорошо заметной, главкой. Есть и колокола. Наконец, появился и купол над четвериком. Так что теперь Воскресенская церковь восстановлена во всей своей красе.
Как и полагается почившему ктитору, на средства которого строился храм, купца Мушникова похоронили возле церкви. Здесь же, на Семеновском кладбище, хоронили и всех ее клириков. Первый настоятель храма протоиерей Александр Сергиевский умер в 1877 году и был похоронен тут же — за апсидой. Здесь покоился и его сын Николай Сергиевский (1827–1892). Он был протопресвитером Успенского собора в Кремле, настоятелем университетского храма св. Татианы и профессором богословия, логики и психологии Московского университета. Следующим за о. Александром Сергиевским настоятелем храма был о. Константин Остроумов (1827–1899). Этот батюшка прославился как основатель первого в Москве общества трезвости. Похоронен он под самой церковью — под северо-западным ее углом. Вообще духовенства на Семеновском кладбище похоронено было довольно много. Собственно, на всех кладбищах, где есть церковь, за восточной стеной этой церкви хоронили, как правило, священнослужителей. В 1931 году здесь похоронили архиепископа Енисейского и Красноярского Мельхиседека (Паевского). Любопытно, конечно, не то, что его здесь похоронили, хотя большинство архиереев в те годы могил своих не имели — обычно они пропадали бесследно в лагерях, — а любопытно, как он умер. Смерть его настигла в алтаре Покровской церкви на Красносельской улице. Он готовился к богослужению, вдруг ему стало дурно, и владыка испустил дух. Это произошло в присутствии двух будущих патриархов — Сергия (Страгородского) и Алексия (Симанского).
Архиепископ Мельхиседек был не единственным архиереем, похороненным на Семеновском. Здесь также находилась могила архиепископа Калужского Сильвестра (Братановского, 1871–1931).
В 1927 году у Семеновской заставы был похоронен совсем молодой — двадцатичетырехлетний, — но многообещающий историк, искусствовед, знаток московской старины Владимир Васильевич Згура. Он составил справочник «Памятники усадебного искусства. Московский уезд», в котором дано описание многих подмосковных усадеб начала ХХ века. Згура занимался изучением работ известных московских архитекторов и защитил кандидатскую диссертацию, посвященную творчеству В. И. Баженова. Он трагически погиб — утонул в Крыму во время знаменитого землетрясения 1927 года. После закрытия Семеновского кладбища Згура был перезахоронен на Преображенском.