Позднеримский период был временем значительного роста знаний в этих областях. Аретей Каппадокийский во II веке н. э. исследовал манию и депрессию и как связанные, и как отдельные болезни. Он верил в существование физической души, движущейся по организму и рвущейся наружу в виде жара у гневных (отчего их лица краснеют), у пугливых же прячущейся вглубь (отчего они бледнеют). Он предположил, что уровень черной желчи у меланхоликов «может повышаться вследствие смятения и неумеренного гнева», а жидкости находятся в прямой зависимости от эмоций: охлаждение жизненной энергии души может вести к тяжелой депрессии, а депрессия способствует охлаждению желчи. Аретей первым дал убедительное изображение того, что мы сейчас называем ажитированной депрессией — недуг, в котором нынешняя популярная философия необоснованно склонна винить постиндустриальную жизнь. Эта болезнь так же органична и вечна, как сама печаль. Аретей писал: «Меланхолик самоизолируется; он боится, что его будут преследовать и посадят в тюрьму; он истязает себя суеверными идеями; он подвластен страху; он принимает свои фантазии за правду; он жалуется на воображаемые болезни; он проклинает жизнь и жаждет смерти. Он просыпается внезапно, в тисках страшной усталости. В иных случаях депрессия выглядит как некая полумания: пациенты постоянно одержимы одной и той же идеей, они могут быть подавлены и энергичны одновременно». Аретей подчеркивал, что тяжелая депрессия часто случается с людьми, заранее предрасположенными к печали, особенно со стариками, тучными, хилыми и одинокими; он утверждал, что во врачевании этого недуга самый мощный целитель — «доктор Любовь». Его излюбленным средством лечения было регулярное употребление ежевики и лука-порея; он также поощрял психодинамическую практику словесной формулировки симптомов и утверждал, что может помочь людям избавиться от страхов простым их рассмотрением.
Клавдий Гален, живший во II веке н. э., личный врач Марка Аврелия, самый, может быть, значительный доктор после Гиппократа, сделал попытку осуществить неврологический и психологический синтез исследований всех своих предшественников. Он описывал меланхолический бред — один из его пациентов верил, что Атлант скоро устанет и уронит Землю, а другой считал себя улиткой в хрупкой раковине — и усматривал за ним смесь страха и уныния. Он видел «трепетание сердца у здоровых молодых людей и подростков, слабых и исхудавших от тревоги и подавленности». У пациентов Галена бывал «сон недостаточный, беспокойный и прерывистый, сильное сердцебиение, головокружение… тоска, тревога, неуверенность в себе и вера в то, что их преследуют, что они одержимы бесами, ненавидимы богами». Гален соглашался с Руфием в отношении катастрофических последствий подавленной сексуальности. Одну из своих пациенток, чей мозг, по его убеждению, отравляли ядовитые пары ее разлагающейся невыделяемой половой жидкости, он лечил «мануальной стимуляцией влагалища и клитора, от чего пациентка получила огромное удовольствие, из нее вытекло много жидкости, и она исцелилась». У Галена тоже были собственные патентованные рецепты, многие из которых включали в себя Руфиевы ингредиенты, но был и антидот против наложенной на депрессию тревоги, составленный из подорожника, мандрагоры, липового цвета, опиума и аругулы. Интересно, что, пока Гален составлял свою микстуру, ацтеки на другом континенте начали использовать сильное галлюциногенное средство для предотвращения депрессии у пленников, которая считалась у них дурным предзнаменованием. Предназначенным к жертвоприношению пленным давали особое питье, чтобы те не впадали в отчаяние и не оскорбляли тем самым богов.
Гален верил в физическое существование души, расположенной в мозге и подчиняющейся правлению эго, которое так же владычествует над телом, как Бог над миром. Смешав вместе идею четырех жидкостей и понятия о температуре и влажности, Гален сформулировал идею девяти темпераментов, каждый из которых есть тип души. В одном из них преобладает меланхолия — не как патологическое состояние, но как часть эго: «…есть люди от природы беспокойные, подавленные, страдающие, вечно печальные; таким врач полезен мало». Гален отмечал, что меланхолия может быть следствием поражения мозга, но также и внешних элементов, изменивших функционирование мозга неповрежденного. В случае гуморального дисбаланса черная желчь может поступать в мозг и высушивать его, что повреждает эго. «Эта жидкость, как темнота, вторгается в обиталище души, туда, где расположен разум. Как дети страшатся темноты, так начинают бояться и взрослые, становясь жертвами черной желчи, которая поддерживает страхи; в мозгу у них нескончаемая ночь, и они постоянно пребывают в страхе. Вот почему меланхолики и боятся смерти, и в то же время желают ее. Они бегут от света и любят тьму». Итак, душа может быть затемнена. «Черная желчь обволакивает разум, как хрусталик глаза, который, когда прозрачен, позволяет видеть ясно, а когда нездоров и замутнен, не позволяет. Так же и жизненный дух может стать тяжелым и непрозрачным». Гален, предпочитавший психобиологию философии, относился с резким неодобрением к тем, кто приписывал меланхолию эмоциональным, абстрактным факторам; однако он полагал, что такие факторы могут усугублять симптоматику души, уже поврежденной гуморальным дисбалансом.
Следующая стадия истории медицины уходит корнями в философию стоиков. Их убеждение, что душевная болезнь вызывается внешним воздействием, преобладало в раннем Средневековье, наступившем после падения Рима. Победа христианства оказалась чрезвычайно неполезна для депрессии. Хотя Гален оставался главным медицинским авторитетом Средних веков, его понятия о психофармацевтическом подходе противоречили парадигме Церкви. Его методы попали в категорию философских ссылок и использовались все реже и реже.
Блаженный Августин провозгласил, что человека отличает от животных дар разума; итак, потеря разума низводит человека к животному. С этих позиций легко заключить, что потеря разума есть знак Божьего неблаговоления, Божьей кары грешащей душе. Меланхолия считалась особо пагубным недугом, ибо отчаяние меланхолика предполагает, что он не проникнут радостью известного знания Божьей любви и милости. С этой точки зрения меланхолия являлась отказом от всего святого. Более того, глубокую депрессию часто воспринимали как свидетельство одержимости; несчастный юродивый содержал в себе дьявола, и если этого дьявола изгнать из него не удавалось, то оставалось только изгнать его самого. Скоро клирики нашли поддержку таким воззрениям в самой Библии. Иуда покончил с собой, следовательно, согласно их логике, он непременно был меланхоликом; итак, все меланхолики душевно грубы, как Иуда. Описанием Навуходоносора в Книге Даниила (4:33) пользовались в доказательство того, что Бог насылает безумие в наказание грешникам. В V веке Кассиан пишет о «шестой битве» с «утомлением и горестью сердца», говоря, что «это и есть тот самый «бес полуденный», о котором говорит 90-й псалом», производящий в человеке «неприязнь к месту, где находишься, раздражение, недовольство, презрение к людям, расслабленность». Речь идет о тексте, который в дословном переводе с вульгаты выглядит так: «Истина Его оградит тебя щитом. /Не убоишься ужасов в ночи, стрелы, летящей днем,/ всяких дел, ходящих во тьме: вторжения и демона полуденного» — ab incrusus, et daemonio mendiano. Кассиан счел, что «ужасы в ночи» относятся к злу; «стрела, летящая днем» — к нападению врагов; «дела, ходящие во тьме» — к злым духам, приходящим во сне; «вторжение» — к одержимости; «бес полуденный» — к меланхолии, нечто ясно видимое даже в самое освещенное время дня, но приходящее тем не менее, чтобы отвоевать твою душу у Бога.