Естественно, что эти богатства региона не могли не привлечь к себе внимание соперников Испании.
Наконец, уже в XVI веке Большие Антилы и колонии на Мейне (материке) стали интересовать европейцев как потребителей африканских рабов, ввоз которых был вызван дефицитом рабочих рук, необходимых на золотых и серебряных рудниках Вест-Индии, Новой Испании (Мексики) и Перу, а также на плантациях. Этот дефицит явился результатом уничтожения конкистадорами и массового вымирания от болезней коренного индейского населения.
В то время как испанские колонизаторы занимались ограблением природных богатств Америки, а также наживались за счет эксплуатации труда зависимых от них индейцев и негров-рабов, соперники Испании на первых порах прибегали к иным методам колониальной экспансии — прежде всего пиратству, каперству (корсарству, приватирству) и контрабандной торговле. Этому в определенной мере способствовала жесткая политика испанской короны в отношении ее американских колоний и иностранных предпринимателей, стремившихся проникнуть за демаркационную линию 1494 года.
Юридически носителем верховной власти в колониях Нового Света являлся король Испании. Высшими органами колониального управления были Торговая палата (Casa de contratacion), учрежденная в 1503 году в Севилье, и Верховный королевский совет по делам Индий (Consejo de Indias), созданный в 1511 году в Мадриде. Совет по делам Индий управлял колониальными органами в Америке, а также Торговой палатой, которая ведала всеми делами, связанными с торговым обменом, перепиской и навигацией между метрополией и колониями. Торговая палата требовала, чтобы ни один порт в Америке не поддерживал связей с иностранцами. Нарушителей ожидала смертная казнь и конфискация имущества. Монополия позволила сосредоточить всю торговлю с Вест-Индией в руках немногочисленной группы севильских купцов, которые наживались на разнице между американскими и европейскими ценами.
Основные усилия испанские колонизаторы направляли на поиски и добычу золота и серебра. Подсчитано, что с 1503 по 1660 год из Америки в Испанию было ввезено драгоценных металлов на сумму 447 820 932 песо. Этот сказочный поток богатств порождал паразитизм господствующей верхушки испанского общества, способствовал упадку национальной промышленности, а затем и всей хозяйственной жизни страны. Поскольку промышленность Испании оказалась неспособной удовлетворять возраставший спрос населения колоний на промышленные товары (а в самой Америке развитие ремесел и мануфактур тормозилось монополией Торговой палаты), широкое распространение получила контрабандная торговля с иностранными купцами и корсарами. Последние продавали колонистам качественные английские, французские и голландские товары в большом ассортименте и по более низким ценам. Там, где иностранным «рыцарям удачи» не удавалось сбыть свои товары, они шли на откровенный разбой, грабя испанские корабли и поселения в Новом Свете.
Первые удары по испанским морским коммуникациям и колониям в Карибском регионе нанесла Франция, которая всю первую половину XVI века воевала с Испанией из-за итальянских земель. В годы правления Франциска I (1515–1547) французские корсары, не довольствуясь нападениями на испанские суда в европейских водах, осуществили целый ряд дерзких нападений на испанцев в Вест-Индии. Испанской казне пришлось потратить немалые деньги на защиту испанских владений в Карибском регионе. Была организована система береговой охраны и начато строительство фортов и оборонительных стен на островах и материке. Запретив в 1526 году своим судам в одиночку пересекать Атлантику, испанские власти в 1537 году окончательно перешли на систему конвоев — так называемых «серебряных флотов», которые состояли из нескольких десятков торговых судов, охраняемых военными галеонами. Королевский декрет от 18 октября 1564 года обязывал ежегодно отправлять в Вест-Индию два «серебряных флота»: флот Новой Испании, поддерживавший связь с Мексикой, и «галеоны Тьерра-Фирме» («Континентальные галеоны»), следовавшие в Картахену (порт в Новой Гранаде) и к Панамскому перешейку (изначально — в гавань Номбре-де-Дьос, а с конца XVI века — в Пуэрто-Бельо).
Когда реформационные идеи Лютера и Кальвина распространились в приморских городах Франции (в основном среди бюргерства и какой-то части дворянства), многие заморские предприятия французов стали проходить под лозунгами борьбы протестантизма с католицизмом. Но религиозные мотивы в конечном счете были приспособлены к экономическим и политическим интересам, остававшимся главными движителями французской заморской экспансии.
Изучив секретные карты Атлантики и Вест-Индии, захваченные на испанских судах, французские корсары в 1536–1538 годах ограбили испанские гавани на Кубе, Эспаньоле (Гаити), Пуэрто-Рико и в Гондурасе. В 1539 году они разорили Гавану, а в 1540 году опустошили гавани на побережье острова Пуэрто-Рико. Между 1541 и 1546 годами французы ограбили остров Кюрасао, затем подвергли грабежу города Маракайбо, Кубагуа, Санта-Марта и Картахену в Южной Америке, а также разорили ранчерию (жемчужную ферму) в Рио-де-ла-Аче (совр. Риоача в Колумбии) и несколько поселений на Больших Антильских островах.
Последний всплеск активности французских корсаров в Вест-Индии пришелся на 1552–1559 годы. Весной 1553 года 10 французских кораблей под командованием капитана Франсуа Леклерка (известного под кличкой Деревянная Нога) разграбили испанские гавани на островах Пуэрто-Рико и Эспаньола, а летом напали на Канарские острова Год спустя капитан Жак де Сор, получивший каперское свидетельство от самого короля Генриха II (1 547—1559), разорил Сантьяго-де-Кубу, после чего в июле 1555 года ограбил и сжег Гавану.
Подсчитано, что за период с 1536 по 1568 год французские корсары захватили в Карибском море 152 испанских судна, а в треугольнике между побережьем Испании, Канарами и Азорскими островами — еще 37 кораблей.
Борьба Франции с Испанией из-за итальянских земель закончилась в апреле 1559 года миром в Като-Камбрези, закрепившим господство испанцев в Италии. Оказавшись перед лицом внутренних конфликтов, французская корона временно отказалась от активного колониального проникновения в Вест-Индию. Однако едва умолкли пушки французских корсарских флотилий, как на смену им пришли «морские псы» (sea dogs) из Англии.
Отдельные вторжения английских пиратов в Карибский регион, имевшие место в 20—50-е годы XVI века, носили в основном характер разведывательных операций, вслед за которыми в период правления королевы Елизаветы I Тюдор (1558–1603) последовали регулярные антииспанские рейды. Английская корона то тайно, то явно поощряла проникновение своих подданных в американские владения испанского короля, получая за это определенную часть награбленной добычи. Именно в это время просторы морей пенили форштевнями своих кораблей такие «рыцари абордажного топора», как Джон Хокинс, Фрэнсис Дрейк, Уолтер Рэли, Эмиас Престон, граф Камберленд, Кристофер Ньюпорт, Уильям Паркер и Энтони Ширли. Жалуясь на невиданный ранее наплыв иностранных корсаров в воды Карибского моря, власти Рио-де-ла-Ачи отмечали в 1568 году, что «на каждые два корабля, приходящие сюда из Испании, приходится двадцать корсарских. По этой причине ни один город на этом побережье не находится в безопасности, ибо они по своей прихоти захватывают и грабят поселения. Они обнаглели до такой степени, что называют себя властителями земли и моря…»