Полагая, что война с Испанией рано или поздно начнется, Уолсингем предложил королеве отправить приватирскую экспедицию против заморских владений короля Филиппа. Командиром экспедиции был утвержден Фрэнсис Дрейк. Согласно отредактированным записям одного из участников этого вояжа, капеллана Фрэнсиса Флетчера, Дрейк позже рассказал своим людям, как «на самом деле» задумывался сей проект: «Лорд Эссекс написал обо мне государственному секретарю Уолсингему как о человеке, который лучше, чем кто бы то ни было, может сражаться с испанцами, учитывая мой опыт и практику. Уолсингем пришел побеседовать со мной и сказал, что ее величество, оскорбленная испанским королем, желает ему отомстить. И он показал мне план действий, прося под ним подписаться, но я отказался это сделать, потому что Бог может отозвать ее величество к себе, а ее наследник вдруг заключит союз с королем испанским, и тогда моя же подпись будет меня уличать. Вскоре королева потребовала меня к себе и сказала примерно так: „Дрейк, мне бы хотелось отомстить королю испанскому за нанесенные им обиды“. Потом добавила, что я единственный человек, который может это сделать, и она хочет выслушать мой совет. Я ответил ее величеству, что в самой Испании мало что можно сделать и что лучшим местом для досаждения испанцу являются Индии».
Сохранился частично обгоревший список инвесторов задуманного предприятия. Среди пайщиков значились госсекретарь Уолсингем и граф Лейстер (размеры их паев неизвестны), новый фаворит королевы сэр Кристофер Хэттон (по некоторым данным, его пай не превышал 50 фунтов стерлингов), Джон Хокинс (внес 500 фунтов стерлингов), братья Уильям и Джордж Уинтеры (внесли, соответственно, 750 и 500 фунтов стерлингов) и сам Дрейк (внес 1000 фунтов стерлингов). Имеются косвенные данные, что среди крупных пайщиков находились Томас Даути и, возможно, сама королева, которая приказала Дрейку никому не рассказывать об этом. О характере предстоящей экспедиции знал лишь ограниченный круг лиц; даже от канцлера, лорда Берли, скрыли ее подлинную цель. Елизавета подозревала, что он симпатизирует «партии мира» и втайне поддерживает шотландскую королеву-католичку Марию Стюарт.
Морякам и солдатам, вербовавшимся в экспедицию, дали понять, что корабли пойдут в Средиземное море, в египетский порт Александрию. Это стало известно испанскому агенту Антонио де Гарасу, однако тот, будучи опытным купцом и разведчиком, не поверил указанной информации. Тем не менее даже ему не удалось выведать, куда же в действительности отправляется Дрейк. 20 сентября 1577 года сеньор де Гарас писал королю Филиппу: «Пират Дрейк собирается идти в Шотландию… чтобы за большую сумму денег возвести на престол принца Шотландского… Они предложили капитану Бингему, знакомому его высочеству, и другим важным персонам сесть на суда, якобы предназначенные для плавания в Индии, под командованием этого моряка Дрейка, что стало для них большой неожиданностью».
Тем временем на Темзе были снаряжены два судна. Это были 16-пушечный корабль «Элизабет» (грузоподъемность до 80 тонн) и пинас «Бенедикт» (грузоподъемность, по разным данным, от 15 до 40 тонн), вооруженный несколькими полукулевринами. Еще три судна снаряжались в Плимуте: 18-пушечный галеон «Пеликан»(от 100 до 150 тонн), 10-пушечный барк «Мэриголд» (30 тонн) и 5-пушечный флибот «Суон» (50 тонн), предназначавшийся для транспортировки провизии.
Пока шла подготовка к экспедиции, граф Лейстер уведомил королеву о раскрытии католического заговора. По его словам, заговорщики, среди которых находился испанский агент Антонио де Гарас, собирались убить Елизавету и отдать британскую корону Марии Стюарт. Королева тут же предприняла решительные контрмеры: 19 октября она велела арестовать де Гараса, и 20-го он был брошен за решетку. Англо-испанские отношения обострились до предела; отряды английских волонтеров под командованием Джона Норриса готовы были переправиться в Нидерланды, чтобы оказать помощь принцу Вильгельму Оранскому в его борьбе с испанской тиранией. Таким образом, политическая обстановка благоприятствовала Дрейку и его компаньонам.
19 сентября 1577 года «Элизабет» и «Бенедикт» ушли из Лондона и спустя некоторое время прибыли в Плимут, где присоединились к остальным трем судам экспедиции.
15 ноября 1577 года, примерно в пять часов пополудни, флотилия Дрейка покинула Плимутскую гавань, взяв курс на юго-запад. Первым шел флагманский галеон «Пеликан», на котором находился сам рыжеволосый генерал-капитан экспедиции; мастером по навигации значился Томас Каттил. Рядом с флагманом резал форштевнем волну вице-адмиральский корабль «Элизабет», которым командовал 22-летний Джон Уинтер (сын Джорджа Уинтера и племянник адмирала сэра Уильяма Уинтера); мастером на нем был Уильям Маркхэм. Следом двигались барк «Мэриголд» под командованием доверенного лица сэра Кристофера Хэттона капитана Джона Томаса (мастер — Николас Энтони), флибот «Суон» под командованием сына лондонского мэра Джона Честера и пинас «Бенедикт», капитаном которого, по всей видимости, был старый товарищ Дрейка Томас Мун.
Общая численность команд доходила до 164 человек. Среди них, помимо моряков и солдат, находилась дюжина молодых и образованных джентльменов из знатных семей: Томас Даути (один из секретарей сэра Кристофера Хэттона, командовавший солдатами), его брат Джон Даути, Роберт Уинтери, Лоренс Элиот, Джордж Фортескью, Джон Честер, Грегори Кэри, Грегори Реймонд, Эманюэл Уоткинс, Леонард Вайкери, Джон Кук, Чарлз Коби и Томас Худ, капеллан Фрэнсис Флетчер, а также сапожник, портной, кузнец, плотник, бочар, хирург-цирюльник, аптекарь, несколько музыкантов и слуг. Четырнадцатилетний Джон Дрейк, кузен генерал-капитана, служил при нем пажом, а одним из слуг был марун Диего. Кроме того, в составе экипажа числился родной брат Фрэнсиса Дрейка Томас и родственник Джона Хокинса — Уильям Хокинс.
На суда взяли полуторагодичный запас продовольствия (галеты, муку, горох, засоленную говядину и свинину, треску, масло, сыр, пиво и иные продукты), товары, предназначенные для меновой торговли с туземцами, инструменты, четыре разобранных на части пинаса, много холодного и огнестрельного оружия и боеприпасов. Спустя десять лет, во время допроса, проведенного трибуналом инквизиции в Лиме, Джон Дрейк признался, что корабли флотилии «имели на борту все виды оружия и четыре или пять видов зажигательных снарядов, таких как бомбы, которые бросают рукой, снабженные острыми шипами, благодаря чему они способны легко вонзаться в поражаемый объект; огненные стрелы для поджигания парусов и кораблей, а также иные зажигательные приспособления… Некоторые из них были изготовлены в Англии перед тем, как они отплыли; другие были изготовлены пушкарями на борту. Оружие, которое они использовали, состояло в основном из аркебуз».
Некоторые испанцы, побывавшие в плену у Дрейка, позже утверждали, что на его судне было также много пистолетов и пик. Шкипер Сан Хуан де Антон заявил под присягой, что Дрейк вез с собой много всевозможного оружия, «такого как зажигательные бомбы и дротики с хитроумным приспособлением для поджога парусов кораблей; связанные цепью ядра для разбивания стеньг и других смертоносных дел; тали и такелаж, и много аркебуз, нагрудников, карманных пистолетов, конской сбруи, пик и огромное количество различных иных видов ручного оружия».