24 ноября суда вошли в указанную реку. Там, согласно одному из английских источников, они подверглись обстрелу со стороны португальских каравелл. Переждав залп, англичане бросились в атаку. Португальцы числом до сотни, покинув свои суда, бежали на берег. Баррет, Дрейк и Дадли, имея под своим командованием 240 человек, бросились следом за ними. Неожиданно в бой на стороне португальцев вступили более шести тысяч туземцев. Потеряв четырех человек убитыми, имея много раненых, англичане вынуждены были отступить. Когда об этом узнал Хокинс, он пришел в ярость. По его мнению, Баррету не следовало высаживаться на берег: он должен был подняться вверх по реке, найти португальскую факторию и захватить все суда, которые базировались там. Вслед за этим генерал решил отправить на помощь своим людям судно «Уильям энд Джон», но из-за глубокой осадки оно не смогло преодолеть песчаный бар в устье реки. Тогда Хокинс послал Баррету приказ вернуться назад, прихватив с собой две или три покинутые португальцами каравеллы.
Португальские источники описывают столкновение на реке Сан-Домингу более подробно, более красочно и, главное, более правдиво. По их данным, английские пираты в ночь на 29 ноября ввели в эстуарий реки три судна и три лодки и дошли до порта Кашеу — главной базы португальских работорговцев в регионе. Здесь их заметил Франсишку Пиреш, который, подняв тревогу, бросился бежать от них на своем судне. Следом за ним последовали и другие торговые суда, но два вооруженных корабля остались на своих позициях. Утром англичане атаковали их. Завязался отчаянный бой, завершившийся победой пиратов. Преследуя бегущих португальцев, налетчики захватили пять кораблей, потом разграбили и сожгли город Кашеу, опустошили окрестные поля и убили многих жителей. Ущерб, нанесенный городу, португальцы оценили в 30 тысяч дукатов. Два захваченных корабля англичане увели с собой в низовья реки, где один из призов — «Сан-Николау» — был полностью разграблен, а его команда в панике бежала в окрестные джунгли. Также были ограблены три меньших судна, принадлежавших Антониу Кардозу, Алвару Гонсалвишу и Фернану Гонсалвишу Баррашу; на их борту обнаружили груз слоновых бивней, воска и много африканцев.
Шкипер Франсишку Пиреш, сумевший сначала убежать от пиратов, в конце концов был найден ими выше по реке. Англичане захватили и ограбили его судно, после чего стали выпытывать у пленных португальцев, где они укрыли своих рабов. В конце концов шестерых пленных заставили в качестве выкупа привести к Хокинсу партию рабов. По свидетельству Уильяма Коллинза, на захваченных судах англичане собрали в кучу все образы святых и кресты и «бросали их в море или в огонь, говоря, что они были просто идолами и папистским барахлом».
Джоб Хортоп в своих воспоминаниях, написанных много лет спустя, главную роль в сражении с португальцами отвел Дрейку и Дадли.
«На следующее утро, — сообщает он, — мастер Фрэнсис Дрейк со своей каравеллой, „Своллоу“ и „Уильям энд Джоном“ вошел в реку вместе с капитаном Дадли и его солдатами. Они высадились, имея лишь сотню солдат, и сразились с семью тысячами негров, сожгли город и вернулись к нашему генералу, потеряв лишь одного человека».
От устья реки Сан-Домингу флотилия Хокинса двинулась дальше на юго-восток, миновала острова Бижагош и 14 декабря достигла островов Лос, лежащих у побережья современной Гвинеи. Здесь к англичанам прибыл некий африканец, заявивший, что ради своего спасения хотел бы добровольно отдать себя в рабство. Когда его спросили, почему он принял такое решение, африканец ответил, что боится мести «короля Самбула», с одной из жен которого вступил в интимную связь.
За несколько дней до Рождества Хокинс снова выслал свои барки и пинасы в различные бухты и устья рек на гвинейском побережье, а сам во главе ста двадцати моряков и солдат отправился на поиски «короля Самбула». Все эти вылазки преследовали лишь одну цель — найти «живой товар». Однако, как назло, поиски рабов закончились безрезультатно. 23 декабря флотилия собралась на рейде селения Тагрин (или Таггарин) в устье «реки Сьерра-Леоне». К этому времени, по разным оценкам, у Хокинса имелось от пятидесяти до ста пятидесяти невольников. Идти с ними через Атлантику в Вест-Индию не имело смысла, и генерал стал уже подумывать над тем, не обменять ли их в Сан-Жоржи-да-Мине на золото — по крайней мере, это покрыло бы расходы на снаряжение экспедиции.
Пока корабли стояли в Тагрине, на них распространилась эпидемия — люди стали умирать от малярии и других болезней. Джентльмен-авантюрист Томас Фаулер, находившийся на борту флагмана, вспоминал: «Когда стояли на упомянутой реке, заболело большое количество англичан и около сотни из них умерло».
Желая достать свежую воду и провиант, генерал отправил свои пинасы вверх по реке Калуза (в декабре 1564 года он уже бывал в здешних краях и знал, что примерно в 20 милях от побережья должна находиться португальская фактория). Экспедиция закончилась неудачей: один из пинасов был атакован гиппопотамом и поврежден, двое моряков погибли. Хокинс, однако, не терял надежды и снова выслал малые суда на разведку в устья ближайших рек.
Наконец удача улыбнулась англичанам. В Тагрине к борту «Джизес оф Любека» подошла туземная пирога, в которой прибыли посланники Шера и Игомы — «королей» Сьерра-Леоне и Каштруша, владения которых находились на реке Сесс (или Сестуш). Эти «короли» искали союзников для борьбы с соседними «королями», Засиной и Зетекамеем, укрывшимися в хорошо укрепленном «городе Конко» на реке Сьерра-Леоне. Англичанам было обещано, что все пленные, захваченные в сражении, станут их рабами. Предложение было заманчивым, и после некоторых раздумий Хокинс согласился ввязаться в предложенную авантюру.
15 января отряд из девяноста англичан под командованием Роберта Баррета отправился вверх по реке. Предстояло взять город, в котором проживало от восьми до десяти тысяч жителей, из них способных носить оружие было не меньше шести тысяч человек.
Город находился на острове, его окружали земляной вал и высокий палисад, перед стенами были вырыты «волчьи ямы». На штурм укреплений ушло два дня. Отряд Баррета, поддерживаемый огнем корабельной артиллерии, атаковал город со стороны реки; туземные войска штурмовали земляные валы и палисад с остальных трех сторон. Первая атака была отбита, англичане потеряли шесть человек убитыми и от двадцати до сорока — ранеными. Как заметил корабельный музыкант Грегори Саймон, «люди вернулись назад, убежав от врага».
Хокинсу пришлось взять руководство операцией на себя. Чтобы усилить туземные войска, 40 солдат были отправлены в лагерь союзников. На другой день большой отряд англичан высадился с малых судов на берег и бросился к городу. Палисад был пробит ядрами и подожжен с помощью «зажигательных снарядов», после чего штурмовая группа ворвалась через образовавшийся пролом в город. С другой стороны в него прорвались войска чернокожих союзников. Начался погром. «Короли» Засина и Зетекамей бежали, но семь тысяч африканцев были загнаны на заболоченный берег и там, не имея лодок, утонули в тине.
Согласно одним данным, англичане потеряли в ходе сражения четыре человека; еще четыре или пять человек умерли от ран на следующий день. По свидетельству Томаса Беннета, потери англичан составили 60 человек.