Значительная часть русских войск была оттянута на казанский рубеж, где ожидали нападения казанцев, однако, благодаря своевременно полученной от станичников информации, Саип-Гирей был встречен надлежащим образом.
Когда 28 июля хан Саип-Гирей подошел к городу Осетру; «воевода Глебов бился с неприятелем в посадах, много татар побил и девять человек живых прислал в Москву».
Через два дня крымцы Саип-Гирея вышли на берег Оки, в районе Каширы, и стали готовиться к переправе; здесь вступил с ними бой передовой русский полк под начальством князя Ивана Турунтая-Пронского. На помощь подоспели князья Микулинский и Серебряный-Оболенский. Хан отступил от «берега» и уже 3 августа начал осаду Пронска, в рязанской земле. Местные воеводы Василий Жулебин и Александр Кобяков оборонялись упорно. Хан не смог взять город, несмотря на наличие турецких осадных орудий, и пошел обратно, к Перекопу. Московские воеводы пытались его догнать, но не смогли. (Средняя скорость передвижения крымцев была около 100 километров в сутки.)
Засилье крымских феодалов в Казани приветствовалось далеко не всеми. В мае 1541 в Москву приезжали представители казанских оппозиционеров и жаловались Ивану IV (тогда еще десятилетнему мальчику), что крымцы забирают себе ясак, а хан Сафа-Гирей переправляет казанские доходы в Крым. «Ныне Казанским людем велми тяжко, у многих князей ясаки поотъимал да Крымцом подавал; а земским людем великаа продажа: копит казну да в Крым посылает».
Весной и летом 1542 крымский калга ходил на северскую и рязанские земли, однако московские воеводы не пустили его вглубь страны.
В том же году, летом казанцы ходили на Вятку, а осенью, во главе с ханом Сафа-Гиреем, на Муром, где взяли большой полон.
В декабре 1544 крымцы разорили земли по верхней Оке и взяли много пленных, не получив никакого отпора со стороны рассорившихся между собой московских воевод.
Казанцы опустошали окрестности и сельские волости Владимира и Гороховца, Нижнего Новгорода и Мурома (1544–1545).
Несмотря на перемирие между Москвой и польским королем, добрый католик Сигизмунд, вслед за османской Портой, натравливает казанского хана на русских. В письмах казанского хана Сафа-Гирея королю Сигизмунду, хранящихся в варшавском архиве и относящихся к 1542–1545 (публикация Д. А. Мустафиной), содержатся отчеты о проделанной работе: «Землю московскую завоевал и опустошил… Зо всим своим войском был и замки (крепости, города) иншии побрал, и иншии попалил, и со всем войском своим был есми за Окою рекою далеко в земли неприятельской». Хан пишет, что походах на Москву участвовало до 70 тысяч воинов; помимо казанцев, также ногайские мурзы и астраханцы. «И теперь тоя земля та пуста… до Студеного моря». Хан хвастается, что Вятская земля покорна ему и платит дань.
О том, что казанцы «много христианства погубиша и гроды пусты створиша», сообщает Казанский летописец. Страшным разорениям, причиненным в 1535–1545 гг. ханом Сафа-Гиреем этот источник посвящает отдельную главу, называваемую «От казанцев пленение Рускую землю».
«От Крыма и от Казани почти половина Русской земли пустовала», писал позднее об этом времени Иван Грозный. И его, оппонент А. М. Курбский, упоминал в «Истории о великом князе Московском», что «уже было все пусто за осьмнадесять миль до Московского места».
Десятки казанских набегов 1520–40-х годов поражали и центр русского государства, и весьма отдаленные его районы, координировались с крымскими и литовскими походами, приводили к огромным материальным и демографическим потерям. К 1550 г. в казанском ханстве было около 100 тысяч русских рабов.
Сложившаяся ситуация привела молодого великого князя к решению о необходимости военного разгрома Казани, и, в отличие от предыдущих правителей, Иван IV был тем человеком, который доводил свои решения до конца.
В апреле 1545, по указанию великого князя Ивана, князья Пунков, Иван Шереметев и Давид Палецкий пошли к Казани на стругах, с Вятки двинулся кн. В. Серебряный и из Перми воевода Львов. Сперва, на Вятке и Каме, русским воеводам сопутствовал успех, они неизменно громили казанские отряды. Воеводы Серебряный и Пунков, сойдясь у Казани, разбили посланное на них войско, но затем… отправились назад. А воевода Львов, который с пермяками подошел к Казани слишком поздно, был уничтожен казанцами вместе со своим отрядом.
Несмотря на то, что и это поход показал все огромные минусы русской военной организации, в октябре-декабре 1545 г. в Казани началось возмущение против хана Сафа-Гирея и крымских феодалов. «Начаша рознь быти в Казани». Хан Сафа-Гирей почувствовал недовольство казанских мурз и «учал (начал) их убивати; и они поехали многие ис Казани к великому князю, а иные по иным землям».
17 января 1546 казанцы прогоняют Сафа-Гирея и его крымскую камарилью. «Воста в Казани в вельможах и во всем народе, и во всем люду казанском смятение великое; воздвигоша бо крамолу, все соединившися болшие с меншими, на царя своего Сапкирея и свергоша его с царства, и выгнаша ис Казани со царицами его».
В июне 1546 в Казани садится на трон московский ставленник Шиг-Алей, но вскоре Сафа-Гирей, отдохнувший у ногаев, возвращается. Шиг-Алей бежит, а татарские князья, поддержавшие его, уничтожены крымской партией.
В декабре 1547 русские войска направились из Нижнего Новгорода к Казани, но на Волге лед оказался тонок, потонуло много пушек и пищалей. Кн. Д. Бельский, Микулинский и Шиг-Алей дошли до Казани. На Арском поле Сафа-Гирей был разбит и вдавлен в город передовым полком кн. Микулинского. Однако через 7 дней русские, потеряв в бою воеводу Г. Шереметева, отправились домой.
Постоянные организационные проблемы, порожденные в первую очередь феодальным мышлением военачальников, плюс наличие второго «крымского фронта», раз за разом делают казанские походы неуспешными, и это дорого обходится пограничным русским областям.
В сентябре 1548 г. казанцы под началом Арака-Богатыря нападают на галицкие земли, но костромской наместник Яковлев разбивает их. Арак-Богатырь погибает в бою. В марте следующего года казанцы ходят в Муромские земли. В том же месяце умирает старый ненавистник России казанский хан Сафа-Гирей.
Казанское ханство оказалось в особо уязвимом положении и Иван IV, обладавший ясным стратегическим мышлением, сделал всё необходимое для того, чтобы окончательно решить «восточный вопрос».
Решительные действия против Казани до определенной степени были подстрахованы укреплением крымского рубежа. К началу 1550-х гг. оборона от крымцев была уже достаточно глубокой и надежной. Все города «от поля», то есть находящиеся южнее Оки, были снабжены крепостями.
Передняя линия обороны проходила по крепостям Пронск-Михайлов-Зарайск-Тула-Одоев-Белев-Козельск-Карачев-Мценск.
В тульской земле, помимо самого тульского кремля, стояли крепости Городенск-Венев, Епифань, Скопин, Печерники, Дедилов, Лонков.
Русские полки теперь располагались и в Северской земле, в Путивле, Новгород-Северском.
Много было русских крепостей в заокско-брянском крае — Воротынск, Брянск, Калуга, Лихвин, Белев, Болхов, Карачев, Новосиль, Мосальск, Перемышль.