Внимание шляхты и власти было обращено в первую очередь на юго-восточное направление. Интересы Польши той эпохи, когда существовало определенное языковое и социальное сообщество, смещались с северо-западного направления на юго-восток. В этом же направлении шли наиболее интенсивные процессы экспансии; ось этого направления объединяла самые густонаселенные территории: Куявию, Мазовию и краковские земли с привлекательными для сельскохозяйственной колонизации землями Галицкой Руси, Волыни, Подолии. Здесь также проходил путь, по которому заработанные на торговле зерном драгоценные металлы устремлялись в направлении Леванта; этим же путем в Польшу проникали столь характерные для той эпохи восточные мотивы.
В результате польская экспансия в восточном направлении стала одним из проявлений процессов интеграции, в результате которых значительная часть населения, главным образом шляхетского происхождения, стала считать себя поляками. Уния 1569 года с Литвой втянула Польшу в далекие, казалось бы, от нее московские, а со временем также ливонские и украинские проблемы. Известно, что в XVI веке и Московское княжество осуществляло экспансию на землях Великого княжества Литовского. Польша же всячески противилась продвижению московского государства на Запад.
Не проявляя особого интереса к Пруссии, Речь Посполитая обратилась к экспансии в Ливонии. Эти земли, находившиеся под властью Ливонского ордена меченосцев, были охвачены внутренними конфликтами на религиозной почве. Конфликты усугублялись интригами со стороны внешних сил, заинтересованных в установлении своей власти над богатой страной, контролирующей торговлю с литовскими и русскими землями. Вмешательство Сигизмунда Августа во внутренние конфликты в Ливонии привело в 1557 году к заключению направленного против России Позвольского соглашения. Началась война, в результате которой Россия добилась выхода к Балтийскому морю в Нарве (1558); Швеция вторглась в Эстонию (1561); Дания овладела Эзельским епископством. Ливония оказалась перед выбором: либо подвергнуться разделу, либо сохранить свою целостность, которую гарантировала Речь Посполитая. В 1561 году орден был секуляризирован, и на территории Курляндии и Семигалии создано светское княжество; оставшиеся территории превращались в польско-литовское совместное владение.
Сигизмунд Август стремился укрепить связи ливонской знати с Речью Посполитой, но этому помешало все возраставшее давление со стороны польской и литовской шляхты. Созданные в Ливонии в годы правления Стефана Батория староства оказались в руках поляков. В этой ситуации стала очевидной необходимость договориться с одним из претендующих на Ливонию соперников, но, поскольку соглашение с Москвой было невозможно, единственно разумным явился союз со Швецией. Однако именно этот вариант оказался совершенно нереалистичным, и Речь Посполитая не сумела достичь в Ливонии значительных успехов с помощью военной силы. По мирному договору, подписанному в Щецине (1570), Швеция укрепила свои позиции, а Московское государство благодаря поддержке Габсбургов сохранило за собой право судоходства по Нарве. При подобном раскладе сил удар Ивана IV в 1577 году не только был нацелен на вытеснение Речи Посполитой из Ливонии, но и представлял известную угрозу для Литвы.
Таким образом, экспансия Речи Посполитой в Ливонии была неудачной. Слишком сложно было примирить между собой материальные интересы магнатов, контрреформаторские настроения католического духовенства и налоговые интересы государства. А потому, несмотря на растущее влияние шляхетской культуры и возможные выгоды от союза с Речью Посполитой, Ливония продолжала колебаться. Это облегчало вмешательство со стороны Швеции и подталкивало и Москву к решительным действиям.
В этих условиях юго-восточное направление польской экспансии представлялось самым выгодным. Магнаты и шляхта действовали совместно. Это, однако, не означает, что они всегда действовали умело. Все попытки вовлечь шляхту в войну против Москвы и подчинить русское общество с помощью церковной унии оказались несостоятельными. Подобный конфликт был по плечу лишь действительно великой державе, однако Речь Посполитая великой державой тогдашней Европы так и не стала.
Юго-восточное направление польской экспансии давало возможность избежать прямых военных конфликтов и решить при этом проблемы, связанные с численным увеличением шляхты. Однако в XVI веке полякам не удалось укрепиться на Украине и полонизировать ее. Характер земель, включенных в состав Короны после Люблинской унии 1569 года, и специфика государственного устройства способствовали развитию на этих территориях крупной земельной собственности. На пограничных землях, слабо населенных, но очень плодородных, которым постоянно угрожали татарские набеги, происходили противоречивые процессы: с одной стороны, колонизация осуществлялась преимущественно местным населением, которое отличалось от польского элемента по своей этнической и религиозной принадлежности; с другой — только большие земельные владения могли успешно обороняться в условиях постоянной внешней опасности. Поэтому именно на юго-восточных землях складывалось экономическое могущество магнатов и возникали предпосылки для их реальной независимости. Шляхта оттолкнула от себя казачество, единственную силу, которая могла бы прочно связать Украину с Речью Посполитой и польской культурой.
Со смертью последнего Ягеллона наступила эпоха выборных (элекционных) королей. Период бескоролевья (июль 1572 — май 1573 годов) и продолжавшееся немногим более года правление Генриха Валуа (1573–1574) не поколебали Речь Посполитую: несмотря на хаос, сопровождавший элекцию, и внутренние распри, кризиса удалось избежать. В годы правления Стефана Батория (1576–1586) и Сигизмунда III Вазы (1587–1632) Речь Посполитая достигла апогея своего могущества: самые обширные за всю ее историю границы, самая масштабная экспансия и самая весомая позиция в Европе — все эти преимущества пришлись на тот момент, когда уже давали о себе знать предпосылки будущего краха.
В Речи Посполитой не уделялось большого внимания внешней политике. Она не отличалась продуманностью, сочетая не связанные между собой, часто противоречившие друг другу интересы монарха и шляхты, отдельных родов знати, Польши и Литвы. В начале XVI века на внешнюю политику влияли династические планы Ягеллонов и их противодействие экспансии Габсбургов. Формирование Речи Посполитой было связано с гибкостью институтов Короны. Этому же способствовала и сознательная политика династии. На рубеже XV–XVI веков международная ситуация представлялась особенно благоприятной. Большие надежды на сдерживание османской экспансии вселяла перспектива, что по Дунаю будет проходить граница государства, имеющего солидные тылы; вопрос был лишь в том, о каком государстве могла идти речь. Совершенно очевидно, что на роль главной, а следовательно, и доминирующей в этой части Европы силы претендовала империя. Политика Ягеллонов в этом регионе зависела де-факто от местных антигабсбургских тенденций: Речь Посполитая, во-первых, могла стать противовесом габсбургской экспансии, а во-вторых, в ней видели защиту от турецкой угрозы.
Все страны южного пояса стремились к обретению государственной независимости. И это в значительной мере увеличивало шансы Ягеллонов на то, чтобы достойно конкурировать с Габсбургами.