В октябре 1956 года во время политического кризиса в Польше Микоян первым прибыл в Варшаву для оценки его масштабов и характера. В начале ноября, в дни восстания в Будапеште, Микоян вместе с Сусловым и Жуковым принимал решения, которые привели к его подавлению и формированию новых органов партийного и государственного руководства Венгрии.
Известно, что Микоян был дружен с Б. П. Шеболдаевым, сменившим его как партийный лидер Северного Кавказа. В 1937 году Шеболдаев был расстрелян, и Микоян молча воспринял это известие. Но в 1956 году после реабилитации Шеболдаева Микоян пригласил к себе сына погибшего друга и долго говорил ему о том, каким хорошим человеком и большевиком был его отец, с которым они вместе работали еще в Бакинской коммуне 1918 года.
Светлана Аллилуева в своей книге «Только один год» рассказывает, что уже после XX съезда КПСС она была приглашена в гости к Микояну и тот подарил ей красивый медальон с портретом Сталина.
На июньском (1957 года) Пленуме ЦК КПСС, так же как и на предшествовавшем ему заседании Президиума ЦК, Микоян твердо стоял на стороне Н. С. Хрущева. Только на Пленуме он выступал дважды и говорил каждый раз больше часа. В сущности, из членов сталинского Политбюро Микоян оказался единственным человеком, который поддержал Хрущева. После июньского Пленума Анастас Иванович входил в число трех-четырех наиболее влиятельных людей в партии и государстве. Он часто выполнял ответственные дипломатические поручения, совершая официальные и неофициальные поездки в Индию, Пакистан, Китай и некоторые другие страны. В январе 1959 года Микоян прибыл в США, чтобы открыть советскую выставку и провести переговоры о возможном визите Н. С. Хрущева в Америку. Он часто и успешно выступал в различных аудиториях в США, и ему даже задали в шутку вопрос: не собирается ли он выставить свою кандидатуру в сенат? Не слишком успешной была лишь встреча Микояна с руководством американских профсоюзов, где его встретили не особенно дружелюбно и почти загнали в угол вопросами. В конце встречи Микоян с удивлением заметил: «Руководители американских профсоюзов относятся к Советскому Союзу более враждебно, чем американские капиталисты, с которыми я встречался» (Цит. по: New Lider. 1959. 3 feb.).
Микоян оказался первым из советских руководителей, посетивших Кубу после победы там революции. На встречи с Микояном и Кастро стекались громадные толпы кубинцев. Анастас Иванович вел переговоры о советском кредите Кубе, закупке кубинского сахара и установлении дипломатических отношений. На Кубе жил в это время Эрнест Хемингуэй, и Микоян посетил его. Он подарил писателю двухтомник его избранных произведений, недавно вышедший в СССР, но не смог внятно ответить на вопрос писателя, почему в СССР не издан до сих пор его главный роман – «По ком звонит колокол», о гражданской войне в Испании. Микоян обещал разобраться в этом вопросе. Конечно, он знал, что против издания романа возражала Долорес Ибаррури; Хемингуэй отнюдь не идеализировал в романе эту прославленную революционерку. Все же после возвращения Микояна вопрос об издании романа обсуждался на Президиуме ЦК и был решен положительно. Роман был переведен на русский язык, отрывок из него опубликовала «Литературная газета». В журнале «Звезда» (№ 1 за 1964 г.) появилась даже статья Р. Орловой «О революции и любви, о жизни и смерти…» (К выходу романа «По ком звонит колокол»). Роман вышел лишь тиражом в две тысячи экземпляров – »для служебного пользования» и только в 1968 году наконец был включен в собрание сочинений писателя.
На XXII съезде партии выступление Микояна не было в центре внимания, он мало говорил о преступлениях Сталина, но критиковал антипартийную группу Молотова, Маленкова, Кагановича.
Хрущев нередко привлекал Микояна и к решению различных идеологических вопросов. Именно Микояну было, например, поручено разобраться в деле академика А. М. Деборина. Деборин был одним из наиболее известных советских философов 20-х годов, видным организатором философского образования в стране. Он создал свою группу «диалектиков», или «деборинскую школу», которая вела активную дискуссию против так называемых «механистов». По инициативе Сталина школа Деборина была вначале идейно опорочена как группа «меньшевиствующих идеалистов», а в конце 30-х годов почти все «деборинцы» были репрессированы. Самого академика не тронули, но он не имел возможности ни выступать, ни печататься. Микоян, конечно, и сам не понимал, что означает словосочетание «меньшевиствующий идеализм». Однако он не стал разбираться в хитросплетениях философских дискуссий 20-х годов или добиваться формальной отмены постановлений ЦК партии по философским вопросам, но дал указание опубликовать ряд больших работ Деборина по истории социологии и философии, которые были написаны еще в 30-40-е годы. Деборину дали также возможность вести группу аспирантов.
Получив от Твардовского рукопись повести А. Солженицына «Один день Ивана Денисовича», Хрущев не только сам прочел ее, но и дал Микояну. Тот высказался положительно о публикации повести, после чего Хрущев передал решение этого вопроса на рассмотрение Президиума ЦК КПСС.
Конечно, Микояну поручались и более трудные дела. Когда в Грозном вспыхнули беспорядки в связи с непризнанными отношениями между русским населением и возвратившимися в республику чеченцами и ингушами, именно Микоян вылетел в Чечено-Ингушскую АССР, чтобы урегулировать конфликт. Дело обошлось без кровопролития и массовых арестов. Но на следующий, 1962 год в Новочеркасске во время волнений горожан, вызванных плохим продовольственным снабжением и повышением цен на мясо, молоко, масло и сыр, демонстрация рабочих была подавлена с помощью войск. Многие были арестованы. Позднее в частных разговорах Микоян заявлял, что лично он считал возможным провести переговоры с представителями рабочих. Невозможно установить точность этих свидетельств.
В конце 1962 года Микояну пришлось сыграть свою самую важную «роль» в мировой дипломатии. Это было в дни карибского, или кубинского, кризиса, когда СССР и США в течение нескольких дней находились на волосок от войны. За весь период после второй мировой Войны мир не знал более опасного кризиса.
Карибский кризис был вызван, как известно, установкой на Кубе советских ракет среднего радиуса действия, оснащенных ядерным оружием. Это решение Хрущева было попыткой одним ударом изменить в пользу СССР стратегическое положение в мире и уравнять таким образом шансы СССР и США в возможностях нанесения ядерного удара с близкого расстояния. Известно, что Советский Союз был со всех сторон окружен американскими военными базами, а вдоль морских границ СССР в воздухе неизменно находились американские бомбардировщики с атомными бомбами на борту. Однако Хрущев и его советники неправильно оценили возможную реакцию США на советские действия. Неудача прямого вторжения на Кубу не остановила многочисленных попыток США свергнуть режим Фиделя Кастро. Когда президенту Кеннеди доложили данные фоторазведки, из которых было очевидно, что СССР начал размещение и монтаж на Кубе ракет «земля – земля», то Национальный Совет Безопасности США принял решение любыми средствами воспрепятствовать установлению советских ракет, которых было достаточно, чтобы в несколько минут стереть с лица земли десятки американских городов. Воздержавшись от немедленной интервенции и бомбардировки острова, чего требовали многие американские политики и военные, президент Кеннеди принял твердое решение – начать военную атаку против Кубы, если дипломатические усилия не приведут к быстрому успеху. 250 тысяч солдат и 90 тысяч морских пехотинцев стали готовиться к этой операции. Армия, флот и авиация США были подняты по тревоге во всех частях света. С одобрения западных стран США объявили морскую блокаду Кубы.